聚ADP核糖聚合酶-1与原发性肝癌的研究进展
Research Progress of PARP1 in Hepatocellular Carcinoma
摘要: 最新统计数据表明，原发性肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是世界上第二大致病率肿瘤，它有很高的复发率及很低的5年生存率，且它的治疗选择有限。然而每年的新发例数却在逐年增加。找到原发性肝癌复发、转移及耐药的机制是我们亟待解决的问题。聚ADP核糖聚合酶-1 (poly(ADP)-ribose polymerase, PARP1)是一个分子量为116 kDa的细胞核蛋白，它在多种肿瘤当中异常表达，包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺以及原发性肝癌。近年来目前上市的PARP抑制剂(PARP inhibitor, PARPi)药物，在乳腺及卵巢癌中应用广泛，但在原发性肝癌中不尽如意。原发性肝癌具有异质性，其发生与发展是一个多途径、多基因参与及多步骤的过程，其发病率与病死率在中国逐年上升。研究发现，PARP1与HCC的发生、发展及治疗密切相关，本文从PARP1的分子结构及生物学功能、PARPi的作用机制、PARP1在HCC组织中的表达情况、PARPi与HCC治疗的关系等4个方面对PARPi在HCC中作用的研究进展作一系统综述，为临床治疗HCC寻找新的治疗策略。
Abstract: The latest statistics show that hepatocellular carcinoma (HCC) is the second most morbid tumor in the world, which has a high recurrence rate, a low 5-year survival rate, and its treatment options are limited. However, the number of new cases is increasing year by year. It is urgent to find out the mechanism of recurrence, metastasis and drug resistance of HCC. Poly ADP-ribose polymerase-1 (poly(ADP)-ribose polymerase, PARP1) is a nuclear protein with a molecular weight of 116 kDa which is abnormally expressed in a variety of tumors, including ovarian cancer, breast cancer, prostate cancer, Pancreatic cancer and HCC. In recent years, the PARP inhibitor (PARPi) drugs cur-rently are widely used in breast and ovarian cancer. However, they are not satisfactory in HCC. HCC is a multi-path, multi-gene and multi-step process for its occurrence and development. Studies have found that PARP1 is closely related to the occurrence, development and treatment of HCC. This study focuses on the molecular structure and biological function of PARP1, the mechanism of action of PARPi, the expression of PARP1 in HCC tissue, and the relationship between PARPi and HCC treatment. A systematic review of the research progress of the role of PARPi in HCC was made to find new therapeutic strategies for clinical treatment of HCC.
文章引用：阙克婷, 刘作金, 李钺. 聚ADP核糖聚合酶-1与原发性肝癌的研究进展[J]. 临床医学进展, 2022, 12(7): 6893-6899. https://doi.org/10.12677/ACM.2022.127994

1. PARP1的结构及其作用机制

PARP1为PARP家族的一名成员，现在PARP家族已确定共有17名家族成员 [1] [2]。PARP1距首次提出已超过50年 [1] [3]，如今它在DNA修复和维持基因组的完整性以及在多种疾病的代谢和信号转导的调节过程当中起着特别重要的作用。它可以催化ADP-核糖残基从NAD+转移到目标底物上，从而构建聚(ADP-核糖) (PAR)链。PARP1是ADP核糖基化超家族的第一个成员酶，由具有同源性的蛋白质组成，PARP1通常能够催化ADP-核糖基转移酶反应。PARP1一共有三个结构域，分别为位于N端的DNA结合结构域(DNA binding domain, DBD)，此结构域包含三个锌指结构域(ZnI, ZnII, ZnIII)，介导DNA结合和一些蛋白质与蛋白质之间的相互作用，以及一个核-半胱天冬酶切割位点(DEVD)中的定位信号(NLS)；C端的催化结构域(catalytic domain, CAT)由螺旋结构域(HD)和ADP-核糖基转移酶(ART)结构域构成，含有烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的结合位点和合成PAR的催化位点；而位于中央自身修饰域(automodification domain, AMD)包含了一个乳房癌症易感蛋白–羧基末端(BRCT)基序，介导蛋白质–蛋白质相互作用 [1] [4]。

当DNA出现损伤时，为了修复内源性和外源性DNA损伤，细胞使用一系列DNA修复机制，分为单链断裂(single strand break, SSB)和双链断裂(DNA double-strand breaks, DSB) DNA修复途径。单链断裂(single strand break, SSB)修复机制包括直接修复(DR)、核苷酸切除修复(NER)、错配修复(MMR)和碱基修复切除修复(BER)。DSB (DNA double-strand breaks)反应信号由两种激酶ATR和ATM协调，主要作用于G2或G1期，分别使底物磷酸化，产生信号通过CHK1和CHK2停止细胞周期，而触发同源重组(HR)和非同源末端连接(NHEJ) DSB (DNA double-strand breaks)修复机制 [2] [5]。而当DNA出现单链损伤时，PARP1通过DBD中的ZnI和ZnII结合至SSB (single strand break, SSB)上，进行DNA缺口的识别，再通过Zn III活化形成同型二聚体。

PARP1在单链DNA断裂(single strand break, SSB)处结合受损的DNA，一种DNA损伤导致结构的改变而发生一系列变构变化，而激活PARP1的催化功能。这导致聚腺苷二磷酸化作用(PARylation)和DNA修复感应器的募集，如XRCC1和在DNA修复过程中DNA损伤染色质结构重塑。最终PARP1 PARylation自身，发生PARylation的蛋白的负电荷导致染色体松弛，使PARP1从DNA上解离，进行后续修复过程。PARP1主要参与SSB (single strand break, SSB)的碱基切除修复(base excision and repair, BER)途径，还可以通过同源重组(homologous recombination, HR)和经典的非同源末端连接通路(non-homologous end joining pathway, NHEJ)介导参与DSB (DNA double-strand breaks)的修复 [5]。

2. PARPi的作用机制及研究进展

DNA损伤及其修复或缺乏是诱导突变的核心，推动几乎所有癌症的发展。健康细胞通过一系列相互关联的分子途径保护自己免受DNA损伤。DNA损伤反应(DDR)，它识别DNA损伤，使细胞周期停滞并介导DNA修复，从而维持基因组的完整性。而DDR的关键酶是聚(ADP-核糖)聚合酶1和2 (PARP1和PARP2)酶。PARP1在单链DNA断裂(single strand break, SSB)处和其他DNA损伤处结合受损的DNA，导致PARP1结构发生一系列变构变化并激活其催化功能。PARPi通过阻断PARP酶活性和PARylation来阻DNA修复，使内源性产生的SSB (single strand break, SSB)不再由BER修复，而在细胞复制过程中转化为双链断裂。还可通过阻止BRCA1/BARD1复合物快速招募至DNA损伤位点来抑制HR介导的修复从而诱导细胞死亡。PARPi的另一种机制依赖于NHEJ的激活，这种激活来自于PARP1抑制KU蛋白与游离DNA末端结合的能力降低，异常激活NHEJ可能导致基因组不稳定，最终导致癌细胞死亡。首先PARPi具有合成致死作用，在2005年BRCA和PARP1之间的密切联系得到了强调，当时2个研究小组独立发现，PARP抑制剂在突变的BRCA1或BRCA2癌症中诱导合成致死作用 [6] [7]。同时改变两种基因或蛋白质导致细胞死亡，而单独的基因/蛋白质不会。其次，PARP1最终PARylate自身，PAR链赋予PARP1的负电荷可能导致其从修复的DNA中释放出来。每一种PARPi都结合催化位点，防止从DNA中释放PARP1，将PARP1“捕获”在损伤部位，可能从其正常的催化循环中去除PARP1 [5]。目前美国食品与药品管理局(Food and Drug Administration, FDA)已批准上市的4款PARPi (olaparib, rucaparib, niraparib, talazoparib)应用于临床 [8]，而在根据中华医学会妇科肿瘤学分会制定的《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南(2020版)》中提到，根据SOLO-1研究，奥拉帕尼(olaparib)应用于BRCA基因突变的晚期上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer, WOC)患者，III期临床随机对照试验数据表明，全球中位随访时间为41个月，与安慰剂组相比，奥拉帕尼组患者复发或死亡风险下降70%，两组患者的3年PFS率分别位60%和27% (HR = 0.30, 95% CI: 0.23~0.41, P < 0.001)；根据PRIMA研究，尼拉帕尼(niraparib)应用于初次减瘤术未达到R0切除的晚期EOC患者，显示尼拉帕尼组较安慰剂组中位PFS时间延长11.4个月(19.6个月：8.2个月)，复发或死亡风险降低50% (HR = 0.50, 95% CI: 0.31 0.83, P = 0.006)；根据ARIEL3研究，卢卡帕利(rucaparib)应用于铂敏感复发患者，显示卢卡帕利维持治疗组患者较安慰剂对照组中位PFS时间延长5.4个月(10.8个月：5.4个月)，复发或死亡风险降低64% (HR = 0.36, 95% CI: 0.30~0.45, P < 0.0001) [9]。

3. PARP1与乙肝的关系

慢性乙型病毒性肝炎由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染引起，而由其发生发展所致肝硬化、肝癌严重威胁着患者的生命健康。有文献表明宿主DNA修复蛋白PARP1参与了最初的肝炎病毒-细胞基因组融合的形成。在感染肝炎病毒后立即诱导肝细胞DNA的氧化损伤，这会激活PARP1依赖性NHEJ DNA修复，触发病毒-宿主基因组融合的形成 [10]。许多癌症表现出受损的DNA修复途径，这导致对特定修复蛋白的依赖。G. N. Makokha et al.报道在乙型肝炎病毒(HBV)感染中，由HBV调节蛋白X诱导的5/6号染色体(Smc5/6)复合体的结构维持降解，该复合体在通过同源重组修复双链DNA断裂中起关键作用。而表达HBx的HCC细胞中双链DNA断裂修复受损，用PARP抑制剂治疗对表达HBx的HCC细胞显著有效 [11]。除此之外，有文献结果表明PARP1可以与TARDBP发生蛋白质与蛋白质之间相互作用参与细胞核中的RNA加工和细胞质中的蛋白质翻译，可以通过转录调控等影响HBV复制、RNA加工、核输出或核衣壳的组装。破坏其蛋白复合物的形成可能为抗HBV药物开发提供可能性 [12]。HBV等感染病原体引起的癌症发病率较高，因此对于慢乙肝患者的HCC防控尤为重要。而PARP1可以通过影响病毒-宿主基因组融合的形成、双链DNA断裂修复受损以及与其他蛋白之间发生相互作用来影响HBV复制等过程，用于防控慢乙肝患者的HCC。

4. PARP1在HCC组织及细胞中的表达情况

肝癌是世界上第二大致病率肿瘤，我国为乙肝大国，HCC是我国最常见的实体肿瘤之一，它有很高的复发率及很低的5年生存率，且治疗的选择手段有限 [13] [14]。Zhang et al.发现PARP1的变化是多种非同义突变，包括错义、移码、剪接位点、无意义、融合、内框和缺失和放大。Cbioportal显示PARP1基因是在45,604名患有多种肿瘤的患者中，有1338名(2.9%)发生了改变。而在许多肿瘤患者中高表达，数据显示通过PARP1扩增更容易在早期肿瘤中检测到，包括肝细胞癌。所以，PARP1改变和表达与泛癌分析和临床预后相关，可能作为预测免疫治疗的生物标志物 [15]。除此之外，有文献研究发现PARP1在中国西南壮族人群当中异常增高，且与肝癌的临床分期相关。HCC中III期和IV期中的PARP1阳性率为79.816%  ±  20.599%，高于I期和II期的PARP1阳性率56.383%  ±  28.498%。在TCGA数据库中，发现363例肝癌组织和50例癌旁组织，通过PCR、WB和免疫组化发现PARP1在肿瘤组织中的表达显著高于癌旁组织。PARP1的ROC曲线面积为0.833其预测HCC的敏感性和特异性分别为67.5%和93.9%。在III期和IV期HCC中PARP1的表达明显高于I期和II期HCC。PARP-1可能在HCC的发生发展中起重要作用，用于诊断HCC的生物标志物和潜在的分子HCC治疗的靶点 [16]。

5. PARPi在HCC不同治疗方式中的作用

5.1. PARPi在HCC放疗当中的作用

由于缺乏有效数据支撑，电离辐射外放疗((ionizing external beam radiotherapy, (RT))治疗肝癌的使用受限，但它仍是需要临床评估而使用于临床治疗HCC的技术之一 [17] [18]。而DNA是放疗杀灭肿瘤细胞的关键作用机制之一，DNA双链损伤如果不加以修复或修复错误可以引发细胞凋亡。而在大多数肿瘤包括HCC均存在有缺氧区域，在缺氧状态下，DNA损伤的效应减弱，所以这是放疗效果不佳的原因之一。有文献报道PARPi除了对DDR直接相应外，PARP抑制剂和IR联合使用可以改善脉管系统引导的对缺氧肿瘤组织的复氧，因此可以绕过缺氧诱导的放疗抗性，增强PARPi的治疗效果 [19]。除此之外，Laetitia Gerossier et al.报道在体外HCC模型中单独使用PARP抑制剂对杀伤细胞效应是敏感的，而PARPi在全部肝脏模型中显著减轻了RT敏感性，且在HCC组织中可以观察到DNA损伤水平升高 [20]。另一篇文献表明文章表明PARP1抑制剂与X-ray辐射联合使用相较于单独使用PARP1抑制剂或者单独使用X-ray辐射而言，显著降低了HepG2和Hep3B细胞系的存活率，改变了HCC细胞对放疗的敏感性 [21]。所以PARPi联合RT可能作为HCC治疗的一个选择。

5.2. PARPi在HCC非免疫药物治疗中的作用

对于晚期不可切除的HCC，药物辅助治疗仍是治疗HCC的一种选择方式。Yang et al.报道在异种移植小鼠模型中索拉菲尼治疗后HCC残留肿瘤中检测到PARP1重新激活，索拉非尼诱导DNA损伤修复信号激活，该信号高度活跃且对维持HCC残留肿瘤中干细胞多能性至关重要。而PARP抑制剂奥拉帕尼(Olaparib)可以通过CHD1L介导染色质结构在其启动子区域的凝聚广泛抑制多能转录因子和DNA损伤修复信号，以此来消除HCC残留肿瘤并增强HCC的治疗效率 [22]。除此之外，另有文献报道与单纯奥拉帕尼治疗相比，PARP1抑制剂奥拉帕尼与TRIP13抑制剂DCZ0415 [23]、MET/EGFR受体抑制剂 [24] 等联合可以抑制DSB (DNA double-strand breaks)修复诱导细胞死亡和细胞周期阻滞，降低HCC细胞的增殖、迁移和侵袭。所以PARPi可以增强药物治疗HCC的作用。

5.3. PARPi在免疫药物方面的作用

在化疗药物治疗肿瘤细胞中会引起DNA损伤和调节PD-L1的表达，从而影响肿瘤免疫微环境 [25]。Zhou et al.通过免疫组化检测了268例HCC中PARP1和PD-L1的表达，发现两者之间呈现负相关 [26]。而PARP1的活性受到抑制后，使GSK3β失活而减少PD-L1的降解，这导致了抗肿瘤免疫抑制 [26]。该作者的另有一篇文献表明在联合使用PD-1后，HCC肿瘤组织中的PARP1表达降低，该文章中提到高表达TLR9的肿瘤样本中约67.67% PARP1较低，而TLR9低染色者中约77.77%表达出强PARP1染色。约44.44%的肿瘤样本具有高TLR9表达显示强PD-L1染色，并且75.47%的低TLR9表达者表现出PD-L1染色较弱或无PD-L1染色。而在TLR9过表达后，PARP1泛素化介导的降解显著增加。除此之外，在使用TLR9激动剂处理后的HCC组织中DC细胞CD4+T细胞和CD8+T细胞增加。尽管在TLR9激活剂刺激后DC细胞和CD4+T细胞增加，而CD8+T细胞的比例减少了，这表明TLR9激动剂可能通过PARP1泛素化降解以抑制肿瘤微环境中T细胞浸润和活化而诱导免疫逃逸 [27]。

5.4. PARPi在肝移植方面的作用

肝移植是作为HCC患者有效治疗方案，提供更高的生存率。有文献报道在肝脏缺血损伤过程当中可以通过内皮祖细胞 [28]、T细胞 [29] 和其他免疫细胞的募集而增加肝移植后肿瘤复发的风险。Wang et al.报道在肝移植术前术后注射PARP1抑制剂后，可以发现PARP1抑制剂显著抑制了供肝肝移植后HCC的复发。肝脏IR损伤可以使PARP1上调通过增强CXCL1/CXCR2轴调节中性粒细胞的募集和表型转变增加肝移植后HCC复发的肝脏易感性来促进HCC复发。除了增加数量以外，在体外PARP1也刺激肝脏中性粒细胞促血管生成极化。所以，特异性抑制PARP-1可能通过改善肝IR损伤诱导中性粒细胞募集和促血管生成极化，然后防止HCC复发 [30]。

6. 总结

以PARP1为靶点的抑制剂Olaparib (AZD2281)已获得FDA批准用于晚期卵巢癌和乳腺癌。另外将PARPi的合成致死原则(同时改变两种基因或蛋白质导致细胞死亡，而单独的基因/蛋白质不会)以及将PARP1“捕获”在损伤部位应用于治疗HCC也具有明显的潜力，预期在临床前研究中及时得到评估。因此探索HCC中PARPi获益的新型预测生物标志物也是今后的研究方向之一。

NOTES

*通讯作者。

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