摘要: 目的：探讨肾血管病变在IgA肾病中的临床意义及肾血管病变的风险因素。方法：收集2017年1月至2017年8月在我院IgA确诊肾病患者的临床病理资料，根据是否发生肾血管病变将其分为肾血管病变组(renal vascular lesions group, RVL组)和非肾血管病变组(non renal vascular lesions group, NRVL组)。观察RVL和NRVL组患者的临床病理资料差异。采用多因素Logsitick分析观察影响肾血管病变的风险因素。结果：共纳入105例患者，其中RVL组59例，NRVL组47例，RVL组年龄、病程、收缩压、血肌酐、24小时尿蛋白定量、血尿酸高于NRVL组(均P < 0.05)。RVL组的血白蛋白水平、eGFR低于NRVL组。RVL组病理分级高于NRVL组(P < 0.05)，RVL组炎性细胞浸润、间质纤维化、肾小管萎缩、新月体病变、肾小球硬化性病变、毛细血管襻IgA沉积和C3沉积发生率均显著高于RNVL组(P < 0.05)；RVL组IgG沉积、IgM沉积发生率均低于NRVL组(P < 0.05)。多因素Logsitick分析结果显示，收缩压 > 140 mmHg、血尿酸异常、肾间质纤维化、24 h尿蛋白定量、eGFR ≤ 120 ml∙min−1∙(1.73 m2)−1是影响肾血管病变的风险因素(P < 0.05)。结论：1) IgA肾病患者具有较高的肾间质血管病变发生率，肾间质血管病变是IgA肾病的重要病理特征。2) 肾间质血管病变的IgA肾病患者临床指标和病理损害更为严重，肾间质血管病变在一定程度上有助于判定IgA肾病的严重程度和预后。3) 收缩压 > 140 mmHg、血尿酸异常、肾间质纤维化、24 h尿蛋白定量、eGFR ≤ 120 ml∙min−1∙(1.73 m2)−1是影响肾血管病变的风险因素。
Abstract:
Objective: To explore the clinical significance and risk factors of renal angiopathy in IgA nephropa-thy. Methods: Clinicopathological data of patients diagnosed with IgA nephropathy in our hospital from January 2017 to August 2017 were collected, according to whether renal vascular lesions oc-curred. It is divided into renal vascular lesions group, and non renal vascular lesions group, com-paring clinical andpathological features and prognosis between the two groups. The risk factors of renal vascular disease were analyzed by multi factor logsitick analysis. Results: A total of 105 pa-tients were included. There were 59 patients in the RVL group and 47 patients in the NRVL group. Age, course of disease, systolic blood pressure, serum creatinine, 24-hour urine protein level and blood uric acid in the RVL group were higher than those in the NRVL group (P < 0.05). The serum albumin level and estimated glomerular filtration rate in RVL group were lower than those in NRVL group. The pathological grade of RVL group was higher than that of NRVL group (P < 0.05), and the incidence of inflammatory cell infiltration, interstitial fibrosis, renal tubule atrophy, crescent body lesion, glomerulosclerosis, IgA deposition and C3 deposition in RVL group was significantly higher than that in RNVL group (P < 0.05). The incidence of IgG deposition and IgM deposition in RVL group was lower than that in NRVL group (P < 0.05). Multivariate logsitick analysis showed that systolic blood pressure > 140 mmHg, abnormal blood uric acid, renal interstitial fibrosis, 24 h urine protein quantification, eGFR ≤ 120 ml∙min−1∙(1.73 m2)−1 were the risk factors for renal vascular disease (P < 0.05). Conclusion: 1) IgA nephropathy patients have a high incidence of renal interstitial vascular disease, which is an important pathological feature of IgA nephropathy. 2) The clinical and patho-logical damage of IgA nephropathy patients with renal interstitial angiopathy is more serious. Renal interstitial angiopathy is helpful to determine the severity and prognosis of IgA nephropathy to a certain extent. 3) Systolic blood pressure > 140 mmHg, blood uric acid abnormality, renal intersti-tial fibrosis, 24-hour urine protein quantification, eGFR ≤ 120 ml•min−1∙(1.73 m2)−1 are the risk fac-tors of renal vascular disease.
1. 引言
IgA肾病是一组以反复发作性血尿为症临床表现的免疫复合物性肾小球肾炎，肾活检病理检查发现在肾小球系膜区有IgA免疫复合物颗粒沉积。可伴有IgG、IgM、C3的多样性沉积，同时存在系膜细胞增生，基质增多，系膜区电子致密物沉积 [1] 。IgA肾病是全球常见的原发性肾小球疾病，也是导致我国慢性肾功能不全的主要原因之一，约30%~40%的患者在随访20~30年之后进展为终末期肾脏病，延缓IgAN进展对减少我国终末期肾病的发生具有重要意义 [2] 。早期研究 [3] 认为，球性肾小球硬化和间质纤维化是公认的预后不良指标。但近年来的研究显示，IgA肾病病理组织出现肾间质血管病变患者，临床上更易出现高血压，持续性血尿，肾功能下降速度快，且病理表现较重 [4] 。提示肾血管病变与IgA肾病关系密切，能够反应患者的病情发展程度，可以作为预后评估的有效病理指标 [5] 。因此，本研究通过研究对比肾血管病变组和非肾血管病变组临床病理特点，并分析临床特征、临床检查指标、病理学指标与肾血管病变之间的相关性，评估肾血管病变在IgA肾病中的临床意义。
2. 资料与方法
2.1. 研究对象
选择2017年1月至2017年8月在我院确诊为原发性IgA肾病的患者为研究对象。纳入标准：① 在我院行肾脏穿刺术，经光镜和免疫荧光检查符合原发性IgA肾病的诊断标准 [6] ：免疫荧光特征为肾小球系膜区或伴毛细血管襻有以IgA为主的免疫球蛋白沉积或仅有IgA沉积。② 年龄 ≤ 60岁，性别不限，临床病理资料完整。③ 肾活检标本中肾小球数 ≥ 10个、间质小动脉 ≥ 3条。④ 患者对研究知情并签署知情同意书。排除标准：① 过敏性紫癜性肾炎、狼疮性肾炎、乙肝相关肾炎、类风湿性关节炎、肿瘤、强见性脊柱炎等继发性IgA肾病者；② 合并原发性血管病变；③ 合并糖尿病、严重心血管疾病、痛风、急性感染等疾病者；④ 妊娠期患者；⑤ 氨基糖苷类、四环素、非甾体药物、造影剂、利尿剂、抗肿瘤药物、中药等导致的药物性肾损害者；⑥ 药物过敏、感染、系统性疾病等导致的急性间质性肾炎者；⑦ 肾移植术后、肾病综合征、薄基底膜肾病等合并IgA肾病者；⑧ 合并其他引起尿检或肾功能异常的疾病；⑨ 同时纳入其他研究，可能影响本研究结果者。
2.2. 研究方法
1) 病例分组：将入选的105例患者根据是否发生肾血管病变将其分为肾血管病变组(renal vascular lesions group, RVL组) 58例，和非肾血管病变组(non renal vascular lesions group, NRVL组) 47例，根据血管病变百分比，评分 ≥ 1分，定义为RVL组，为0分的定义为NRVL组，收集患者性别、年龄、收缩压、舒张压、血脂、血糖、肾功能、尿蛋白定量、血尿酸及病理资料。
2) 资料收集：收集患者性别、年龄、收缩压、舒张压、血脂、血糖、肾功能、尿蛋白定量、血尿酸及病理资料。病理分级：参照1982年Lee氏分级标准 [7] 进行病理学分级：I级指肾小球基本正常，偶见轻度系膜增宽(节段)伴/或不伴细胞增殖；II级指肾小球局灶节段性系膜增殖或硬化 < 50%，罕见小的新月体；III级指轻至中度弥漫性系膜细胞增殖和系膜基底增宽，偶见小新月体和球囊粘连；IV级指重度弥漫性系膜细胞增殖和基质硬化，部分或全部肾小球硬化，新月体 < 45%；V级指在IV级病变基础上，新月体 ≥ 45%。
3) 肾血管病变诊断标准
肾活检标本行石蜡包埋，切片厚度2 μm，分别行HE染色、PAS染色、Masson染色，参照KATAFUCHI等 [8] 方法进行评分，观察是否存在血管壁增厚/硬化或玻璃样变，血管壁增厚定义为横切面下血管内径/外径 < 0.5，1条血管出现上述变化定义为存在血管病变。病变血管百分比定义为0~3分，0分表示0%，1分表示 ≤ 10%，20分表示11%~25%，3分表示 > 25%。血管壁增厚/硬化和玻璃样病性积分分别按照病变血管百分比定义为0~3分，血管病变总分为二者相加，0分代表无血管病变，1~2分定义为轻度血管病变，3~4分定义为中度血管病变，5~6分定义为重度病变。所有标本均由至少2名病理医生阅片。
4) 定义与说明：高血压定义为收缩压 > 140 mmHg和(或) 90 mmHg [9] 。高尿酸血症定义为男性血尿酸 > 428 μmol/L，女性血尿酸 > 357 μmol/L，并排除痛风、尿路结石等临床症状 [10] 。血脂异常定义为：总胆固醇 ≥ 6.2 mmol/L，或低密度脂蛋白 ≥ 4.1 mmo/L，或非高密度脂蛋白 ≥ 4.9 mmol/L，或甘油三酯 ≥ 2.3 mmol/L。肾功能不全定义为血肌酐 > 133 μmol/L，并除外急性肾功能不全。肾病综合征定义为血清白蛋白 < 30 g/L，24 h尿蛋白定量 > 3.5 g。观察RVL和NRVL组患者的临床资料差异。
2.3. 统计学方法
采用SPSS23.0进行统计学数据分析，计量资料采用均数 ± 标准差表示，计数资料采用χ2检验，相关性分析采用斯皮尔曼相关分析，等级资料采用非参数秩和检验，单因素分析有意义的变量进行赋值后引入二分类多因素Logistic分析，P < 0.05为差异有统计学意义。
3. 结果
1) 一般临床资料：RVL组年龄、病程、收缩压、>140 mmHg比率、血肌酐、24小时尿蛋白定量、血尿酸水平均高于NRVL组，差异有统计学意义(均P < 0.05)。RVL组的血白蛋白水平、eGFR、血红蛋白水平低于NRVL组，差异有统计学意义(均P < 0.05)。两组之间的性别、舒张压水平、>90 mmHg比率、平均血糖、总胆固醇、甘油三酯、尿素氮、血清IgA和补体C3 (见表1和表2)。
Table 1. Comparison of gender and age of patients in RVL and NRVL groups
表1. RVL和NRVL组患者性别、年龄相比较
Table 2. Comparison of general clinical data between RVL and NRVL groups
表2. 两组患者一般临床资料特点的比较
注：eGFR：估算肾小球滤过率，单位：ml∙min−1∙(1.73 m2)−1。
2) 病理资料：RVL组病理分级高于NRVL组，差异有统计学意义(P < 0.05) (见表3)；RVL组炎性细胞浸润、间质纤维化、肾小管萎缩、新月体病变、肾小球硬化性病变、毛细血管襻IgA沉积和C3沉积发生率均显著高于RNVL组，差异均有统计学意义(P < 0.05)；RVL组IgG沉积、IgM沉积发生率均低于NRVL组，差异均有统计学意义(P < 0.05) (见表4)。
Table 3. Comparison of pathological grads between RVL and NRVL groups
表3. RVL和NRVL组患者病理分级之间比较[例(%)]
Table 4. Comparison of pathological manifestations between RVL and NRVL
表4. RVL组和NRVL组病理表现相比较
3) 影响IgA肾病患者肾血管病变的多因素分析
多因素Logistic分析 以是否发生肾血管病变为应变量，将赋值后的自变量引入二分类多因素分析，结果显示，收缩压 > 140 mmHg、血尿酸异常、肾间质纤维化、24 h尿蛋白定量、eGFR ≤ 120 ml∙min−1∙(1.73 m2)−1是影响肾血管病变的风险因素(P < 0.05) (见表5)。
Table 5. Multivariate analysis of renal vascular disease in patients with IgA nephropathy
表5. 影响IgA肾病患者肾血管病变的多因素分析
注：eGFR：估算肾小球滤过率，单位：ml∙min−1∙(1.73 m2)−1。
4. 讨论
IgA肾病是我国常见的肾小球原发性疾病，是导致终末期肾衰竭的常见因素。近些年的研究显示，肾间质病变是慢性肾脏病发展至终末期肾病的共同途径和主要病理基础，肾间质血管对维持肾间质结构和功能的完整起重要作用 [11] 。研究显示，肾间质血管病变因管壁增厚、管腔狭窄等可引起肾小管间质缺血缺氧，促使炎症细胞的浸润，分泌和释放各种细胞因子和炎症介质，诱导成纤维细胞增生，引起细胞外基质的沉积 [12] 。肾小管萎缩使血管内皮生长因子生成进一步减少，间质纤维化又可进一步影响肾小管间质的血流量和氧的弥散，导致肾小管间质缺血缺氧加重，形成恶性循环，终使肾功能持续恶化。早在1982年，Feiner等 [13] 即对43例IgA肾病患者进行研究，该研究认为IgA肾病患者肾血管病变是常见的病理改变，IgA肾病患者的进行性肾损害可能不仅仅是免疫介导，肾小球硬化也可能由肾血管病变介导或肾内血流动力学改变直接损害。由上述可见肾血管病变是影响IgA肾病病情进展及预后的重要原因。
本研究数据显示，收缩压 > 140 mmHg是IgA肾病患者肾血管病变的风险因素。既往研究 [14] [15] 显示，IgA肾病肾血管病变常伴随血压升高，一方面，系统性高血压引起肾小球内灌注压升高，如果这种高灌注压持续存在，则球后小动脉的适应性调节难以维持小球内稳定的灌注压，引起球后小动脉的压力性损伤，继之球后小动脉出现自身结构的改变(包括管壁增厚、透明变性等)，造成血流量减少，间质出现缺血、缺氧性损伤。另一方面，系统性高血压持续存在，可导致体内肾素–血管紧张素系统活跃，引起血管收缩及刺激细胞增殖，肾小管间质和血管的损害又增加了肾小球后的血管阻力，致使肾小球滤过率下降，进入恶性循环。有研究 [16] 表明，血管紧张素II也可直接促进内皮细胞的凋亡，并且能抑制肾小管上皮细胞分泌血管内皮生长因子(VEGF)，后者在肾小管上皮细胞的组成性表达对维持肾间质微血管稳定至关重要；血管紧张素原以及裂解产物可抑制内皮细胞的增生和血管形成，因此，肾素血管紧张素系统与肾间质微血管病变密切相关。另有研究结果 [17] 表明，ACEI不仅能减缓肾间质纤维化，而且能同时改善肾间质微血管病变，延缓肾间质微血管的丢失，说明通过阻断以及肾素减少紧张素II生成能阻止肾间质微血管的丢失，而这种对肾间质微血管的保护作用可能也是ACEI延缓肾间质纤维化的机制之一。
本研究结果显示，血尿酸异常是IgA肾病患者肾血管病变的风险因素。对IgA肾病的研究显示，随着肾功能受严重，患者血清尿酸水平升高，反之随着血清尿酸，肾功能受损程度超越重，肾功能受损所致血尿酸排泄减少是导致血清尿酸水平升高的主要因素 [18] 。血清尿酸水平升高对肾血管病变的影响可能机制包括 [18] [19] ：① 尿酸水平升高，可激活白细胞和血管内皮细胞的黏附和刺激作用，使血管内皮细胞结构和功能紊乱，进一步导致白细胞介素、细胞间黏附因子-1等释放增加，激活炎症级联反应，导致血管内皮损伤；② 尿酸水平明显升高可通过NADPH酶蛋白水平促进O2-生成增加，引发氧化应激级联反应，直接损伤血管内皮细胞；③ 尿酸可激活肾素、血管紧张素系统，释放血管紧张素II并增加AT1和AT2表达；④ 血清尿酸水平升高可通过阻断L-精氨酸摄取，明显减少NO合成。国内代莉 [20] 对60例原发性IgA患者的研究显示，肾间质血管病变患者血尿酸水平高于无肾间质血管病变患者，高尿酸血症发生率显著高于无肾间质血管病变患者，多因素分析显示血尿酸水平是肾间质血管病变的风险因素(OR = 1.013)，本研究结果与之类似。
本研究结果显示，肾间质纤维化、24 h尿蛋白定量是肾间质血管病变的风险因素。研究显示，肾血管病变重者多伴有肾间质病变，同时IgA肾病血管病变严重者间质炎症程度越严重，其机制可能是肾小球病变过程中炎症细胞和炎症介质导致肾间质纤维化和血管病变，而血管病变又影响肾小球及间质缺血缺氧和炎症病变，导致肾小球和肾间质病变加重，形成恶性循环 [21] 。目前肾间质血管病变与24 h尿蛋白定量的关系尚存在争议，有学者 [22] 认为IgA肾病患者肾血管病变与24 h尿蛋白定量无关，但多数学者 [22] 认为伴随间质血管病变的IgA肾病患者24 h尿蛋白定量显著高于无间质血管病变患者。有研究 [23] 显示，高滤过的尿蛋白刺激肾小管上皮细胞释放炎症因子，促进间质浸润和成纤维细胞增生，受间质炎症因子、蛋白毒性作用等影响，肾间质血管发生改变。结合本研究结果显示，24 h尿蛋白增加导致的肾血管病变可能是促进IgA肾病病情进展的重要因素。既往有研究显示，IgA肾病肾间质血管病变患者估算肾小球滤过率快于无肾组织血管病变患者，更易发生肾脏终点事件。研究 [4] [24] 显示，肾功能减退时，循环中白细胞介素、肿瘤坏死因子、C反应蛋白等炎症因子水平升高，刺激系膜细胞增殖，释放更多细胞因子及炎症介质，加重肾血管内皮细胞损伤，促进肾间质血管重构。本研究结果显示，eGFR ≤ ml∙min−1∙(1.73 m2)−1是肾间质血管病变的风险因素，与上述研究一致。
本研究结果显示，RVL组病理分级、炎性细胞浸润、间质纤维化、肾小管萎缩、新月体病变、肾小球硬化性病变、毛细血管襻IgA沉积均显著高于RNVL组。与国内多项研究结果一致，这些结果提示，肾血管病变与肾小球、肾小管损伤呈平行相关，其机制可能与肾小球病变过程中氧化应激、炎症因子、炎症细胞等导致肾小管萎缩、间质纤维化、血管病变，而肾间质血管病变则影响肾小球和间质血供，进一步加重这些病理变化，导致恶性循环。本研究结果显示，C3沉积发生率均显著高于RNVL组，IgG沉积、IgM沉积发生率均低于NRVL组 [25] ：① 补体C3可促进肾小管上皮细胞发生上皮间充质化，促进肾间质纤维化；② IgM和IgM作为IgA对抗原的免疫反应结果，可促进外源性IgA清除。
5. 结论
综上所述，本研究表明，IgA肾病患者具有较高的肾间质血管病变发生率，肾间质血管病变是IgA肾病的重要病理特征。肾间质血管病变的IgA肾病患者临床指标和病理损害更为严重，肾间质血管病变在一定程度上有助于判定IgA肾病的严重程度和预后。
NOTES
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