摘要: 目的：为不同分期分型的未手术肝癌患者选择具体放化疗方式提供临床策略。方法：基于SEER数据库，回顾性分析了2017年至2020年符合入排标准的3286例患者的临床数据资料，组间比较采用X2检验，Kaplan-Meier法绘制生存曲线，单因素分析采用Log-rank检验，多因素分析采用COX回归模型。结果：未手术肝癌患者的预后与肿瘤分化程度、临床分期、M分期、肿瘤大小、放疗、化疗及放疗 + 化疗有关(P < 0.05)。肿瘤分化程度、临床分期、M分期、肿瘤大小是影响未手术肝癌患者的独立危险因素，放疗、化疗及放疗 + 化疗是未手术肝癌患者的独立保护因素。选择放化疗的未手术肝癌患者比未选择放化疗的患者中位生存期(MST)长(P < 0.05)；选择放疗 + 化疗的高分化 + 中分化、III + IV、M1及肿瘤直径 ≥ 5 cm的患者MST长(P < 0.05)；选择放疗的M0及肿瘤直径 ≤ 2 cm的患者MST较长(P < 0.05)。结论：相对于未选择放化疗的未手术肝癌患者，选择不同放化疗方式的患者均能显著提高生存率及MST。处于高分化 + 中分化组、III + IV组、M1组及肿瘤直径 ≥ 5 cm组的未手术肝癌患者选择放疗 + 化疗的预后更好。M0及肿瘤直径 ≤ 2 cm的未手术肝癌患者选择放疗的预后更好。
Abstract:
Objective: To provide clinical strategies for the selection of specific radiotherapy and chemotherapy in patients with inoperative liver cancer at different stages and types. Methods: Based on SEER da-tabase, the clinical data of 3286 patients who met the inclusion criteria from 2017 to 2020 were retrospectively analyzed. X2 test was used for inter group comparison, Kaplan Meier method was used to draw the survival curve, log rank test was used for univariate analysis, and Cox regression model was used for multivariate analysis. Results: The prognosis of patients with unresected liver cancer was related to tumor differentiation, clinical stage, M stage, tumor size, radiotherapy, chem-otherapy and radiotherapy + chemotherapy (P < 0.05). The degrees of tumor differentiation, clinical stage, M stage and tumor size are independent risk factors for patients with unresected liver cancer. Radiotherapy, chemotherapy and radiotherapy + chemotherapy are independent protective factors for patients with unresected liver cancer. The median survival time (MST) of patients with liver cancer who chose radiotherapy and chemotherapy was longer than that of patients who did not choose radiotherapy and chemotherapy (P < 0.05); The MST length of patients with radiotherapy + chemotherapy, high differentiation + medium differentiation, iii + iv, M1 and tumor diameter ≥ 5 cm was selected (P < 0.05); MST was longer in patients with M0 and tumor diameter ≤ 2 cm after radiotherapy (P < 0.05). Conclusion: Compared with the patients who did not choose radiotherapy and chemotherapy, the patients who chose different radiotherapy and chemotherapy can signifi-cantly improve the survival rate and MST. Patients with unresected liver cancer who are in the high differentiation + medium differentiation group, iii + iv group, M1 group and tumor diameter ≥ 5 cm group choose radiotherapy + chemotherapy for better prognosis. Patients with M0 and tumor di-ameter ≤ 2 cm who have not been operated on have better prognosis if they choose radiotherapy.
1. 引言
肝癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)是一种高发生率、高死亡率的常见恶性肿瘤。2018年全球癌症报道，肝癌的发病率排名第六位，在全球病例中排名第五 [1]。我国每年约有38.3万人死于肝癌，占全球肝癌死亡病例数的51%，严峻的形势给我国的社会和医疗带来了沉重的负担 [2]。手术是可能治愈肝癌的重要手段，但是对于未手术肝癌患者，接受放化疗等辅助治疗可以提高患者的预后生存时间(中位生存时间为4~18个月) [3]；也可以促进肿瘤缩小使部分患者获得手术切除的机会，从而增加患者的预后生存期，可以将一年生存率由原来的3.0%~25%提高到30%~48% [4]。本文通过回顾性分析来自SEER数据库的3286例未手术肝癌患者的临床资料，探讨放化疗对它们的预后影响，旨在为不能手术治疗或者不愿手术的肝癌患者提供一种有效的替代治疗方案。
2. 资料和方法
2.1. 资料收集
我们从SEER数据库筛选出2017~2020年未接受手术肝癌患者3286例，其中接受放疗的患者有227例，接受全身化疗的患者有1429例，接受化疗 + 放疗的患者有270例。纳入标准：SEER数据库中具有完整随访数据的未手术肝癌患者。排除标准：接受手术的肝癌患者；随访数据不完整；放化疗信息不详等。本研究纳入年龄、性别、种族、肿瘤分化程度、肿瘤大小、甲胎蛋白、临床分期、肿瘤M分期、化放疗信息等临床信息。
2.2. 分析方法
从SEER数据库中提取患者的年龄、性别、种族、肿瘤分化程度、肿瘤大小、甲胎蛋白、临床分期、肿瘤M分期、放化疗信息等资料进行相关因素的统计学分析。
2.3. 统计学方法
应用Excel 2019软件对资料进行预分类整理，通过SPSS23.0软件对数据进行统计分析。肿瘤临床病理特征应用X2检验进行比较，计数资料采用例数n (%)表示。采用Kaplan-Meier绘制肿瘤生存曲线，生存率用Log-rank检验进行显著性比较。对单因素分析中P < 0.05的影响因素进行多因素COX回归分析。P < 0.05有统计学意义。
3. 结果
3.1. 资料分析
接受放疗的患者有227例(6.9%)，接受化疗的患者有1429 (43.5%)例，接受化疗 + 放疗的患者有270例(8.2%)，未接受放化疗的患者1360 (41.4%)。其余临床病理特征详见表1。
Table 1. Clinicopathological characteristics of patients with liver cancer without surgery
表1. 未手术肝癌患者临床病理特征
3.2. 未手术肝癌患者预后的单因素分析
单因素分析显示，未手术肝癌患者的预后与肿瘤分化程度、临床分期、M分期、肿瘤大小、放疗、化疗及放疗 + 化疗有关(P < 0.05)，见表2。
Table 2. Univariate analysis of prognosis in patients with unoperated liver cancer
表2. 未手术肝癌患者预后的单因素分析
3.3. 未手术肝癌患者预后的多因素分析
多因素分析显示，肿瘤分化程度、临床分期、M分期、肿瘤大小是影响未手术肝癌患者的独立危险因素，放疗、化疗及放疗 + 化疗是未手术肝癌患者的独立保护因素，见表3。
Table 3. Multivariate analysis of prognostic assessment in patients with unoperated liver cancer
表3. 未手术肝癌患者预后评估的多因素分析
3.4. 未手术肝癌患者选择不同放化疗方式的K-M生存分析
未选择放化疗的患者1、3和5年生存率分别为17%、9%和4%，MST为2个月；选择放疗的患者1、3和5年生存率分别为66%、34%和21%，MST为10个月；选择化疗的患者1、3和5年生存率分别为64%、22%和12%，MST为10个月；选择放疗 + 化疗的患者1、3和5年生存率分别为74%、23%和13%，MST为11个月；选择不同放化疗方式的未手术肝癌患者的预后生存期均显著高于未选择放化疗治疗的患者(表4)。
Table 4. K-M survival analysis of unoperated hepatocellular carcinoma patients with different chemoradiotherapy methods
表4. 未手术肝癌患者选择不同放化疗方式的K-M生存分析
3.5. 不同分化程度的未手术肝癌患者选择不同放化疗方式的K-M生存分析
高分化 + 中分化组的患者选择不同放化疗方式的预后具有显著差异(P < 0.05)；低分化 + 未分化组的患者选择不同放化疗方式的预后没有显著差异(P > 0.05)；见表5。
Table 5. K-M survival analysis of unoperated hepatocellular carcinoma patients with different differentiation degrees choosing different chemoradiotherapy methods
表5. 不同分化程度的未手术肝癌患者选择不同放化疗方式的K-M生存分析
3.6. 不同临床分期的未手术肝癌患者选择不同放化疗方式的K-M生存分析
III + IV组的患者选择不同放化疗方式的预后具有显著差异(P < 0.05)；I + II组的患者选择不同放化疗方式的预后没有显著差异(P > 0.05)；见表6。
Table 6. K-M survival analysis of unoperated hepatocellular carcinoma patients with different clinical stages and different chemoradiotherapy methods
表6. 不同临床分期的未手术肝癌患者选择不同放化疗方式的K-M生存分析
3.7. 不同M分期的未手术肝癌患者选择不同放化疗方式的K-M生存分析
M0和M1组的患者选择不同放化疗方式的预后均具有显著差异(P < 0.05)；见表7。
Table 7. K-M survival analysis of unoperated hepatocellular carcinoma patients with different M stages and different chemoradiotherapy methods
表7. 不同M分期的未手术肝癌患者选择不同放化疗方式的K-M生存分析
3.8. 不同肿瘤大小的未手术肝癌患者选择不同放化疗方式的K-M生存分析
肿瘤直径 ≤ 2 cm和≥ 5 cm的患者选择不同放化疗方式的预后具有显著差异(P < 0.05)；肿瘤直径为2~5 cm的患者选择不同放化疗方式的预后没有显著差异(P > 0.05)；见表8。
Table 8. K-M survival analysis of unoperated HCC patients with different tumor sizes choosing different chemoradiotherapy methods
表8. 不同肿瘤大小的未手术肝癌患者选择不同放化疗方式的K-M生存分析
4. 讨论
肝癌的发生发展是一个多层次和多阶段的过程，研究放化疗对未手术肝癌患者的生存和预后影响因素，一方面对筛诊肝癌患者具有重要临床指导意义；另一方面有利于提高患者的生存率及生存质量。
我们研究显示，肿瘤分化程度、临床分期、M分期、肿瘤大小是影响未手术肝癌患者的独立危险因素(P < 0.05)，放疗、化疗及放疗 + 化疗是未手术肝癌患者的独立保护因素(P < 0.05)。这说明了分化程度越低，临床分期越高、伴有远处转移及肿瘤直径越大的患者预后生存期更低，患者病情更严重，预后愈加不良，这与Katyal S、Kaczynski J等 [5] [6] 的相关文献报道相是一致的。放化疗通常是未手术肝癌患者的一项有效治疗手段。因此，在排除禁忌症后应该尽早尽快地给予放疗、化疗或者放疗 + 化疗，其预后生存期会得到显著延长 [7]。
目前对于放化疗的具体选择上仍具有较大争议，张宗春等 [3] 通过研究认为接受TACE联合放疗的患者，其长期生存期更获益，可以明显提高总体生存率，尤其是远期生存率。Kim N等 [8] 的研究认为放疗作为辅助治疗手段，具有提高总剂量，缩短疗程，提高疗效等优点。Pelletier G [9] 则认为化疗预后效果较好，同时具有减少肿瘤血供，杀灭肿瘤细胞及缩小肿瘤等优点。同样地，我们的研究也表明相比没有接受放化疗的患者，无论是单独采用化疗、放疗还是化疗 + 放疗的患者，他们的生存率、MST均显著增加(P < 0.05)。未选择放化疗的患者1、3和5年生存率分别为17%、9%和4%，MST为2个月；选择放疗的患者1、3和5年生存率分别为66%、34%和21%，MST为10个月；Wei X等 [10] 的研究表明术前放疗组1、2年生存率为75.2%、27.4%，均较单纯手术切除组显著升高，这和我们的研究一致。我们的研究显示，选择化疗的患者1、3和5年生存率分别为64%、22%和12%，MST为10个月；这和Lencioni R、Loc M等 [11] 的研究结果类似。另外，选择放疗 + 化疗的患者1、3和5年生存率分别为74%、23%和13%，MST为11个月；这与Yoon HI等的研究结果一致 [12]。
经过分析，我们发现高分化 + 中分化组、III + IV组、M1组及肿瘤直径 ≥ 5 cm的患者选择放疗 + 化疗的方式预后更好(P < 0.05)。Yoon HI等 [13] 的研究认为对于大于10 cm的肝癌患者，放疗 + 化疗组MST明显长于化疗组和放疗组，同时他们认为晚期HCC伴有血管侵犯、伴有转移、分化程度偏高的OS明显更好，这和我们的研究类似。有证据表明化疗联合放疗，可改善局部控制率、增加生存时间，较单用化疗药物疗效好。另外我们还发现M0组及肿瘤直径 ≤ 2 cm的患者选择放疗的方式预后更好(P < 0.05)。Chen MS等 [14] 也认为对于直径 ≤ 3 cm及未转移的肝癌患者，切除和放疗无差异，而且具有更小的侵入性。
本研究的局限性：因为本研究的数据来源与SEER数据库，故本研究不能说明具体的放疗和化疗方案，最佳的放化疗剂量以及化疗 + 放疗之间的最佳间隔等问题，这需要大量临床数据来加以验证。
5. 结论
综上所述，相对于未选择放化疗的未手术肝癌患者，选择不同放化疗方式的患者均能显著提高生存率及MST。其中，处于高分化 + 中分化组、III + IV组、M1组及肿瘤直径 ≥ 5 cm组的未手术肝癌患者选择放疗 + 化疗的预后更好。M0及肿瘤直径 ≤ 2 cm的未手术肝癌患者选择放疗的预后更好。
基金项目
陕西省自然科学基础研究计划一般项目(面上) 2018JM7090；西安市科技局计划项目2019114613YX001SF035(1)。
NOTES
*通讯作者。