1. 引言
甲状腺乳头状癌合并白血病的手术临床案例报道较少。为提示临床医生在面对甲状腺乳头状癌合并白血病患者手术治疗时出现的相应问题如：术前准备、术中发现及预后状况等，现将1例甲状腺乳头状癌合并白血病行手术治疗的病例报告如下。
2. 临床资料
2.1. 临床表现
患者男，55岁，以“发现右侧颈部肿物3月余。”为主诉。患者于3月前自觉颈部伴局部紧缩感，查体未触及明显异常。辅助检查：甲状腺彩超提示：右侧甲状腺结节，TI-RADS分类，4a类，双侧甲状腺结节，TI-RADS分类，2类。病理穿刺示：成片增生滤泡上皮细胞，细胞拥挤偶见核内假包涵体。血常规示：白细胞计数：12.49 × 109/L，淋巴细胞计数：7.5 × 109/L，红细胞计数：5.52 × 1012/L，血红蛋白：180 g/L，血小板：122 × 109/L。骨髓活检示：骨髓增生明显活跃，粒系增生，晚幼阶段细胞比例减低；红系增生，晚幼阶段细胞比例增高；淋巴细胞比例升高，多为成熟淋巴细胞(占43%)。免疫分型示：在CD45/SSC点图上设门分析，淋巴细胞约占有核细胞的38.5%，其中异常B淋巴细胞约占淋巴细胞的82.5%，其阳性表达HLA-DR、CD5、CD19、CD20、CD22、CD79b、CD200、FMC7、sKappa。血液科会诊结果显示：出现下列情况之一者说明疾病高度活动，应该开始治疗：① 进行性骨髓衰竭的证据，表现为贫血和(或)血小板减少进展或恶化；② 巨脾(如左助缘下 > 6 cm)或进行性或有症状的脾大；巨块型淋巴结肿大(如最长直径 > 10 cm)或进行性或有症状的淋巴结肿大；③ 进行性淋巴细胞增多，如2个月内增多 > 50%，或淋巴细胞倍增时间(LDT) < 6个月；④ 自身免疫性贫血和(或)血小板减少对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳；⑤ 至少存在下列一种疾病相关症状：a) 在以前6个月内无明显原因的体重下降 ≥ 10%；b) 严重疲乏(如ECOG体能状态(PS) ≥ 2；不能工作或不能进行常规活动)；c) 无其他感染症状，发热 > 38.0℃，≥2周；d) 无感染江据，夜间盗汗 > 1个月。患者目前白血病暂无治疗指征，可先行甲状腺疾病治疗，术后转至我科行专项诊疗。
2.2. 手术
手术名称：全甲状腺切除术 + 右侧中央区淋巴结清扫 + 冰冻术。麻醉方法：全麻。切口：胸骨上弧形切口。术中探查见：右侧甲状腺可见一肿物，约1.0 × 0.8 cm大小，质地韧与周围组织边界不清楚，峡部可见一肿物，约0.5 × 0.5 cm大小，质硬，呈实性，边界不清楚，与周围组织粘连明显，周围带状肌部分粘连侵犯。左侧甲状腺未触及明显肿物，双侧颈部可见多枚明显肿大淋巴结，大小约1 × 1.0 m，质硬，边界清楚。继续于右甲状腺外缘中部游离，钳夹、切断结扎右甲状腺中静脉，继续向下游离右甲状腺下动脉，显露喉返神经，并予以保留，保留下级甲状旁腺，继续向甲状腺上级游离，显露出右甲状腺上动脉，予以钳夹、切断结扎，保留上级甲状旁腺，将右甲状腺翻向内侧，沿气管壁钳夹、切断锐性游离直至完全切除右侧甲状腺。切下组织送冰冻，30分钟后冰冻提示：右侧甲状腺及峡部为恶性。病理诊断：(右侧甲状腺及峡部)甲状腺乳头状癌，长径1.1 cm。继续行右侧中央区淋巴结清扫术，沿右侧胸锁乳突肌内侧、颈静脉鞘内侧、椎前筋膜、食管旁逐步仔细游离中央区淋巴结，移送病检。冰冻提示：右侧中央区淋巴结未见癌转移(0/1)，其余为甲状腺滤泡结构伴钙化，需待石蜡。病理诊断：(右中央区淋巴结)淋巴结可见癌转移(1/1)；其余结节为甲状腺滤泡结构，伴钙化。继续于左甲状腺外缘中部游离，钳夹、切断结扎左甲状腺中静脉，继续向下游离左甲状腺下动脉，显露喉返神经，并予以保留，保留下级甲状旁腺，继续向甲状腺上级游离，显露出左甲状腺上动脉，予以钳夹、切断结扎，保留上级甲状旁腺，将左甲状腺翻向内侧，沿气管壁钳夹、切断锐性游离直至完全切除左侧甲状腺。30分钟后冰冻提示：左侧甲状腺初步考虑良性，具体待石蜡。病理诊断：(左甲状腺)结节性甲状腺肿。清洗创面，内置负压引流管一根，自刀口方向引出，分层缝合，可吸收线缝合皮肤，无菌敷料包扎。术中出血量约60 ml，输液1500 ml，未输血。术后患者清醒，安返病房。
3. 讨论
3.1. 慢性淋巴细胞白血病(Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL)和甲状腺乳头状癌(Papillary Thyroid Carcinoma, PTC)
慢性淋巴细胞白血病(CLL)是最常见的成人白血病。其特征在于血液，骨髓和淋巴组织中CD5成熟B细胞的克隆扩增。CLL通常影响老年人。下一代测序(Next-Generation Sequencing, NGS)技术的最新进展揭示了复发性体细胞突变，并确定了参与CLL发病机制的分子途径。此外，克隆结构的分析澄清了CLL基因组在CLL患者之间和个体患者细胞内表现出异质性。遗传病灶分析的这些进展显著提高了我们对CLL白血病生成过程的认识。此外，CLL白血病发生被描述为起源于未成熟造血干细胞(HSC)的多步骤过程。除了调节CLL细胞存活和增殖的细胞内在分子机制外，CLL细胞与其微环境之间的相互作用在CLL进展中也起着至关重要的作用。CLL细胞在外周血和继发性淋巴组织之间再循环，其中CLL细胞的日出生率为人类所有CLL克隆的0.1%~2.0%。CLL的淋巴组织表现出独特的组织病理学特征，称为增殖中心或假叶状体。对这种淋巴组织的归巢过程对于CLL的扩增至关重要，并且受到细胞因子，趋化因子，趋化因子受体和粘附分子的严格调节。CLL细胞分泌几种吸引辅助细胞的细胞因子，如T细胞和单核细胞/巨噬细胞，从而改变其抗白血病活性。来自CLL患者的T细胞表现出疲惫的特征，但保留了其细胞因子产生的能力，这样的T细胞表现出免疫突触形成受损。CLL细胞通过直接细胞-细胞接触改变T细胞基因表达。值得注意的是，在患有自身免疫性血细胞减少的CLL患者中，已经报道了T细胞亚群(例如辅助性T细胞和Th17细胞)的改变 [1]。
甲状腺癌(Thyroid cancer, TC)是最常见的内分泌恶性肿瘤，占每年诊断出的所有癌症的3.4%。甲状腺滤泡细胞的转化可能导致分化或未分化的TC，通过多步骤过程，这是最被接受的滤泡细胞癌变理论。在该模型中，不同的分子改变与特定阶段相关，推动从分化良好到未分化的滤泡衍生甲状腺癌的进展。最近，已经提出了癌症干细胞理论，根据该理论，在遗传和表观遗传转化后，一小群干细胞可能产生表型不同的癌细胞。分化TC占甲状腺恶性肿瘤的90%以上，包括甲状腺状癌(PTC)和滤泡性甲状腺癌(FTC)。分化不良的甲状腺癌(Poorly differentiated thyroid carcinoma, PDTC)和间变性甲状腺癌(Anaplastic thyroid carcinoma, ATC)是罕见的肿瘤(分别为5%和1%)，伴有侵袭行为和较短的中位生存时间(分别为5年和6个月)。不同的是，甲状腺髓样癌(Medullary thyroid carcinoma, MTC)占TC的5%，起源于毛囊旁C细胞 [2]。
3.2. 术前准备
考虑到白血病患者机体长期处于慢性消耗状态和抵抗力下降，容易发生术后感染，且由于术后麻醉的不良反应会引起患者食欲不振、恶心呕吐等一系列的消化道反应，使得患者营养不良，抵抗力下降，细菌容易侵染机体 [3]，故术前予以三天“头孢呋辛钠”输注。相关文献提及白血病患者血小板减少，凝血功能差，术中出血风险较大 [4]，术前联系血液科予以备血。
3.3. 术中发现
该患者病灶处粘连较单纯性甲状腺乳头状癌患者明显严重，边界模糊，加之术区出血量较多，使用超声刀剥离加电刀电凝血辅助后效果仍不佳，导致术野模糊不清，手术难度加大。在进行右侧中央区淋巴结清扫时发现右侧中央区淋巴结虽无转移，但质地较一般淋巴结硬，考虑与机体自身免疫相关。
3.4. 预后
患者术后第二天突发低钾血症，血钾2.2 mmol/L，后予以氯化钾输注三天(3 g/d)，血钾调至5.4 mmol/L，停止治疗。此次低血钾症考虑白血病的慢性消耗及术后营养缺乏导致。有文献报道，合并白血病时甲状腺激素可代偿性减低亦或与自身免疫相关引发甲亢 [5] [6]，术后积极复查核医学甲状腺＋甲状旁腺，密切关注患者检验结果。患者术后第一天引流量为120 ml，术后20天引流量为45 ml (门诊随访)，术后35天引流量为5 ml予以拔管(门诊随访)，该患者术后引流量明显较常规甲状腺乳头状癌患者术后多。
4. 结论
综上所述，甲状腺乳头状癌合并白血病的手术治疗与常规甲状腺乳头状癌手术治疗在多方面均存在明显差异，如术前抗感染的预防、术中及术后出血量较大和术后并发症的处理等。临床医生在面对该种病例时需特别注意和准备。
NOTES
*通讯作者。