维生素A、D在儿童反复呼吸道感染中的作用

The Role of Vitamin A and D in Children with Recurrent Respiratory Tract Infection

摘要: 反复呼吸道感染是儿科最常见的疾病之一，目前病因尚不明确，但可导致哮喘、心肌炎、肾炎及败血症等严重并发症，严重影响儿童的生长发育，造成高患病率和死亡率。维生素A和维生素D作为人体生长发育所必须的营养素，在儿童心理健康及机体免疫防御机制中发挥着至关重要的作用。据研究显示，维生素A和维生素D与儿童反复呼吸道感染的发生具有较高的相关性。本文现就维生素A与维生素D在儿童反复呼吸道感染中的作用做一系统综述。

Abstract: Recurrent respiratory tract infection is one of the most common diseases in pediatrics. The etiology is still unclear, but it can lead to serious complications such as asthma, myocarditis, nephritis and sepsis, which seriously affects the growth and development of children, resulting in high morbidity and mortality. As essential nutrients for human growth and development, vitamin A and vitamin D play a vital role in children’s mental health and immune defense mechanisms. According to re-search, vitamin A and vitamin D have a high correlation with the occurrence of recurrent respirato-ry tract infections in children. This article presents a systematic review on the role of vitamin A and vitamin D in children with recurrent respiratory tract infections.

1. 引言

呼吸道感染(Respiratory Infection)是世界范围内的常见病，尤其在低收入和中等收入国家，常造成高的病死率；在我国门诊疾病中约占50%，在住院患儿中约占35%，是国家卫生健康委员会“四大疾病”防治之一 [1]，并且约有30%的呼吸道感染儿童患有反复呼吸道感染(Recurrent Respiratory Tract Infection, RRTI) [2]。据估计，全球共有10%~15%的儿童经历了RRTI [3]。其中在发达国家，RRTI影响了25%以上的1岁以下儿童和18%的1~4岁儿童 [4]；在我国，RRTI的发病率约为20% [5]。RRTI严重影响了我国儿童的身心健康，造成严重的家庭及社会公共卫生负担。因此降低或减少其发病率，保证儿童健康成长是目前我国儿科医务工作者面临的重要任务之一。近年来，已有多项研究发现，维生素A (Vitamin A, VA)和维生素D (Vitamin D, VD)在儿童RRTI中发挥着重要作用：VA能促进机体生长发育、组织细胞增殖分化和VD可引起机体T淋巴细胞、巨噬细胞等免疫相关细胞的增殖及成熟及参与细胞因子表达等 [6] [7]。此前据《中国居民营养与健康状况监测(2010~2013)》结果显示，我国3~5岁儿童VA缺乏率为1.5%、VＤ缺乏率为8.9% [8]。为提高国民对VA、VD的认识及重视、促进儿童健康成长、提高儿科医务人员对反复呼吸道感染的诊治水平，现就VA和VD在儿童RRTI中的作用做一综述。

2. 反复呼吸道感染

RRTI [9] 是指在没有任何反复性感染的病理状况下，儿童1年内发生上、下呼吸道感染的次数超出正常范围，主要临床表现为发热、咳嗽、喘息、食欲不振、营养不良、生长迟缓、贫血等。临床上根据年龄及部位不同，将RRTI分为反复上呼吸道感染和反复下呼吸道感染，后者又可分为反复气管支气管炎和反复肺炎。在我国RRTI发生的诊断标准为：对于上呼吸道感染，0~2岁 > 7次、2~5岁 > 6次、5~14岁 > 5次；对于反复气管支气管炎，0~2岁 > 3次、2岁以上 > 2次；对于反复肺炎，各年龄段均为 > 2次 [9]。

RRTI的发病与多种因素有关，包括遗传、感染、环境、免疫力低下、呼吸道结构发育异常、过敏疾病、母孕期健康状况、维生素及微量元素的缺乏等。目前研究发现，VA和VD的缺乏可显著增加呼吸道黏膜完整性的损伤程度、诱发机体免疫功能下降、增加发生感染的风险 [10] [11]。韦坤仪 [12] 通过Spearman相关性分析发现，VA、25-(OH)D3的水平与儿童RRTI发作均呈负相关(r = −0.785、−0.881，均为P < 0.05)。刘焕芳 [13] 研究发现，RRTI的患儿，血清VA和VD的水平均明显降低；并且VA和VD缺乏的儿童患RRTI的概率分别是正常儿童的25.62倍和18.43倍。陈雪丽等人 [14] 也证实了儿童RRTI的发生、发展与血清VA和VD水平降低呈明显相关性，且儿童年龄越小，血清VA和VD的水平越低。张旭等人 [15] 也证实了VA、VD缺乏与RRTI的发生呈正相关(P < 0.05)。此外，钟晓英等人 [16] 通过Meta分析明确了中国儿童RRTI的影响因素，结果显示VA缺乏(OR = 5.5.06, 95% CI: 4.00~6.41, P < 0.001)、VD缺乏(OR = 4.40, 95% CI: 3.17~6.11, P < 0.001)。此外，《中国儿童维生素A、维生素D临床应用专家共识》中也表明了缺乏VA和VD是导致低龄儿童感染、死亡的重要原因。

3. 维生素A

VA作为人体生长发育必需的脂溶性维生素，与机体的免疫功能关系密切。2009年，世界卫生组织(World Health Organization, WHO)将VA列入《世界卫生组织儿童基本药物标准清单》；据WHO报告显示，全球5岁以下儿童VA缺乏率接近25%~33% [10]。我国6个月至14岁儿童血清VA水平低下的比例为47.98%，且我国3~5岁儿童维生素A缺乏(Vitamin A Deficiency, VAD)和维生素A边缘型缺乏(Marginal Vitamin A Diny, MVAD)整体患病率为29.3% [8]。一方面，VAD易造成呼吸道黏膜上皮细胞萎缩、鳞状上皮化生，从而导致上皮细胞屏障完整性受损和呼吸道局部防御功能下降，最终出现RRTI [17]。另一方面，机体在反复感染的状态下会影响对VA的摄入、吸收、储存和代谢等过程，导致外周血中VA水平下降，增加VAD的发生，形成恶性循环 [17]。据报道，VAD可显著增加儿童严重感染性疾病的患病率和死亡率，因此VAD已被列入联合国千年发展目标重点监控的营养性疾病之一 [18]。

VA是具有视黄醇生物活性的一类物质的总称，包括视黄醇、视黄醛、视黄酯及视黄酸；其中视黄醇是VA最基本的形式，视黄酸是VA在体内发挥生理作用的重要活性形式 [19]。VA对机体的主要作用包括：通过蛋白质糖基化影响个体免疫细胞功能；参与单糖向蛋白受体蛋白转化的过程；影响免疫细胞转运和巨噬细胞吞噬功能；有效调节辅助细胞平衡及调节表皮生长因子，发挥气道保护作用 [20]；降低JAK (Janus tyrosine Kinase)-STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription)信号通路相关蛋白表达，从而减少Th1、Th17辅助细胞的异常分化，提升患儿免疫功能 [21]；另外，VA可通过影响免疫球蛋白A (Immunoglobulin A, IgA)分泌浆细胞发育形成过程中B淋巴细胞及相关细胞因子的合成及通过影响T淋巴细胞亚群的分化及功能，从而促进黏膜上皮细胞分泌及调节相关蛋白表达以促进分泌型免疫球蛋白A (secretory Immunoglobulin A, sIgA)合成，而sIgA是人体黏膜免疫的主要抗体，在呼吸道局部免疫反应中发挥着关键性作用 [17]。

李亚等 [18] 研究发现，RRTI患儿血清VA水平和缺乏率明显低于正常儿童(t = 3.536, P = 0.001; χ² = 16.901, P = 0.000)；并且研究显示不同年龄组的儿童患RRTI，差异有统计学意义(P < 0.05)，以2~6岁儿童患RRTI更多见，而6~15岁儿童RRTI的患病率较低。另有研究分析了血清VA水平与血清中免疫球蛋白含量及机体免疫功能的相关性。王雪梅等人 [22] 发现，RRTI儿童中血清IgA、IgG水平显著低于正常儿童(P < 0.05)，且CD3⁺、CD4⁺T细胞亚群比例和CD4⁺/CD8⁺T细胞比值更低(P < 0.05)。并且程双楠 [23] 等研究结果发现，VA正常者CD4⁺T淋巴细胞亚群百分比和CD4⁺/CD8⁺均显著高于VAD者(P < 0.05)。可见，VAD可使儿童患RRTI的风险增加，同时降低机体的免疫功能。

4. 维生素D

据调查显示，我国部分地区0~6岁儿童中VD缺乏者占21.06%、VD不足者占30.10% [24]。而VD缺乏可造成儿童反复呼吸道感染、免疫力低下、佝偻病、软骨病等多种疾病的发生。马磊琳 [25] 等人研究发现，VD缺乏组患儿血清IgA、IgG、免疫球蛋白M (Immunoglobulin M, IgM)水平明显低于VD正常组儿童(P < 0.05)；并且VD缺乏组患儿血清CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺T淋巴细胞水平明显降低(P < 0.05)。陈美洁等人 [26] 发现，RRTI患儿血清25-羟维生素D3(25-(OH)D3)缺乏率更高；RRTI儿童血清25-(OH)D3、IgA、IgG水平均低于正常儿童(P < 0.05)；并且RRTI患儿经治疗后血清25-(OH)D3、IgA、IgG水平均高于治疗前(P < 0.05)。另外，段训新等人 [27] 研究发现，对于初发呼吸道感染的儿童和RRTI儿童，其外周血25-(OH)D3、IgA、IgM、IgG的水平均低于正常儿童(P < 0.05)，且RRTI儿童25-(OH)D3、IgA、IgM、IgG的水平低于初发呼吸道感染患儿(P < 0.05)。由此可见，RRTI患儿血清25-(OH)D3及各免疫球蛋白水平呈低表达水平，以及对VD缺乏的患儿补充VD治疗可调节体内25-(OH)D3和免疫球蛋白水平，具有一定的辅助抗感染作用。

VD是维持人体健康必不可缺的一类营养物质。早在20世纪70年代，口服鱼肝油就被广泛应用于抗结核的辅助治疗。VD在机体中的作用不仅包括调节骨与钙磷的代谢、调节机体免疫反应和维持细胞正常的生命活动，还可作用于机体的呼吸系统、自身免疫系统及心血管系统等，具有重要的生理作用。

目前已有多项研究证实了VD与体内感染发生的相关性，并且研究表明其主要的辅助抗感染作用是作为配体与维生素D受体(Vitamin D Receptor, VDR)结合，从而调控体内多种细胞产生活性物质。如VD可通过Toll样受体(Toll-like Receptors, TLR)介导宿主表达抗菌肽，清除病原体侵入，促进机体免疫应答；VD可上调VDR的信使核糖核酸(Messenger RNA, mRNA)表达，促进一氧化氮合成；VD通过丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated Protein Kinases, MAPKs)及NF-κB信号途径(Nuclear Factor kappa-B, NF-κB)、Toll样受体诱导磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphoinositide 3-Kinase, PI3K)信号通路、维持树突细胞的未成熟状态等调节体内免疫功能，从而抑制炎症反应的发生 [28]。此外，有研究发现，VDR基因BsmI位点Bb基因型及B等位基因型可能为RRTI易感基因，以及RRTI患儿白介素-6(Interleukin-6, IL-6)rs1800796位点SNPs变异与RRTI发生密切相关，携带CC基因型及等位基因C的儿童RRTI发生风险更高 [29]。

5. 临床疗效

临床中对于RRTI患儿，应补充VA、VD，不仅可降低RRTI患病风险，也可显著改善机体免疫功能、减轻体内炎症因子水平。卢小蕴 [10] 等研究发现，对于RRTI患儿，与常规治疗相比，加用维生素AD制剂辅助治疗，患儿近期疗效更加显著(P < 0.05)，包括患儿临床症状改善程度、治疗结束后患儿RRTI患病情况；并且发现患儿治疗后的IgA和IgG水平差异均有统计学意义(均P < 0.05)。王岁九等人 [1] 发现，对于正常健康的新生儿，生后常规服用维生素AD滴剂1年(A: 1500 u, D: 700 u/粒)，可明显降低呼吸道疾病的患病率。此外，李影 [30] 的一项研究表明，在RRTI患儿中，VA和VD的水平显著低于健康儿童，且VA和VD与C-反应蛋白(C-reaction Protein, CRP)、降钙素原(Procalcitonin, PCT)呈明显负相关(P < 0.05)。王芳的一项关于维生素AD辅助治疗儿童RRTI的临床效果 [31] 发现，对于常规治疗联合维生素AD辅助治疗的患儿，其治疗总有效率为86.15%，并且患儿热退时间、咳嗽消失时间、肺部啰音消失时间均短于非联合用药的患儿(均P < 0.05)，且联合用药患儿的IgA、IgG、IgM水平均较高(均P < 0.05)。刘连娜 [32] 研究表明，对于加服维生素AD滴剂辅助治疗的RRTI患儿，其扁桃体肿大消退、肺部啰音消失、咳嗽消失及退热时间均更短(均为P < 0.05)，且治疗后的CD8⁺、CD4⁺、CD3⁺水平显著提高(P < 0.05)。因此，补充VA、VD可作为RRTI的辅助治疗方案之一，能快速、有效地缓解患儿临床症状、改善机体免疫系统功能，具有实际的临床应用价值。

此外，有研究发现 [33]，使用维生素AD滴剂辅助治疗的RRTI患儿较使用胸腺肽的患儿而言，其用药总有效率约为94.0% (P < 0.05)，身高、体质量评估更占明显优势(P < 0.05)。可见，补充VA、VD能够有效增强儿童体质、促进儿童成长发育。

6. 总结

RRTI病程漫长，常迁延不愈，且发病率、死亡率均较高，严重影响患儿的身心健康及生活质量。脂溶性维生素作为儿童正常生理功能所必需的一类有机物质，在儿童RRTI中的作用不容忽视。因此在临床诊疗工作中应注意增加患儿VA、VD的补充，避免因VA和VD水平不足造成儿童机体免疫力下降，导致RRTI的发生增加。

NOTES

^*通讯作者。