血清学及肿瘤标志物对早期胃癌诊断的研究进展

Research Progress of Serology and Tumor Markers in the Diagnosis of Early Gastric Cancer

摘要: 胃癌是全球最常见的恶性疾病之一，也是癌症相关死亡的第四大原因，虽然早期胃癌的5年生存率可达90%以上，但由于早期诊断率低，大多数患者出现时已进入晚期，失去了治愈的机会。在我国胃癌的诊断主要依靠胃镜及活检，但诊断率低于10%，且其作为一种有创检查，患者依从性较差，难以开展大规模的筛查。目前，为了提高早期胃癌的诊治率，通过检测血中的幽门螺杆菌(HP)、胃蛋白酶原(PG)、胃泌素(GC)、CEA、CA199等指标对早期胃癌的筛查取得了一定的成果，本文将从血清学及生物标志物的最新进展做一综述，旨在提高居民早期胃癌的检出率，从而改善居民的生活水平。

Abstract: Gastric cancer is one of the most common malignant diseases in the world and the fourth lead-ing cause of cancer-related death. Although the 5-year survival rate of early gastric cancer can reach more than 90%, due to the low early diagnosis rate, most patients present at an advanced stage. In the late stage, the chance for cure is lost. The diagnosis of gastric cancer in my country mainly relies on gastroscope and biopsy, but the diagnosis rate is less than 10%, and as an in-vasive test, the patient compliance is poor, and it is difficult to carry out large-scale screening. At present, in order to improve the diagnosis and treatment rate of early gastric cancer, the screening of early gastric cancer by detecting Helicobacter pylori (HP), pepsinogen (PG), gastrin (GC), CEA, CA199 and other indicators in blood has achieved certain results. This article will re-view the latest progress in serology and biomarkers, aiming to improve the detection rate of early gastric cancer in residents, thereby improving the living standards of residents.

1. 引言

胃癌(gastric cancer)是起源于胃黏膜上皮细胞的恶性肿瘤，绝大多数是腺癌，它是一种分子和表型高度异质的疾病，它的危险因素包括许多无法改变的变量，如年龄、性别、种族和民族，其他危险因素是可控的，例如幽门螺杆菌感染、吸烟以及硝酸盐和亚硝酸盐含量高的饮食。2018年全球有超过100万例新病例。它是男性中第四大最常发生的癌症，也是女性中第七大最常发生的癌症，在我国早期胃癌的诊断主要依靠胃镜及活检，但诊断率低于10% [1]，远远低于日本的80%和韩国的60%，在临床工作中，对同一病变取活检或切除标本，不同的医院或者同一医院不同病理医师得出的结论也可能不同。由于早期胃癌的病变比较隐匿，其诊断准确率依赖于内镜医生的技术水平，一些缺乏经验的内镜医生往往不能及时发现病变部位，就不会对病变部位取活检，从而导致漏诊。对可疑病变部位的取材也可能导致诊断率低，在病变部位，如果癌变组织分布不均，某些内镜医师发现可疑病变时，仅对可疑病变中的同一处多次取活组织行病理检查，因此有可能未取到病变组织从而出现假阴性的结果，不同的诊断结果，直接影响着临床治疗与预后分析。在西方国家，诊断胃癌必须有侵袭的证据，病变浸润至少超过黏膜固有层才能诊断为胃癌；而在日本，是根据细胞异型性或结构异型性进行诊断，无论肿瘤是否浸润。西方国家，病变为高级别上皮内瘤变但未侵犯黏膜固有层时，称为异型增生，不诊断为癌；在日本则诊断为黏膜内癌。即使无黏膜下层浸润，西方国家会避免使用“癌”描述病变，因为对病变行局部切除可完全治愈。而我国病理诊断标准偏向于西方国家，因此早期胃癌诊断率低。胃癌患者的预后与其诊治率密切相关，早期胃癌术后5年生存率高于90%，而进展期为20%~30% [2]。因此对于早期胃癌的早发现、早诊断、早治疗显得尤为重要。

2. 血清学与早期胃癌

2.1. Hp与早期胃癌

幽门螺旋杆菌(HP)是一种革兰氏阴性菌，具有多种酶类物质，主要分布在胃黏膜组织中，影响全球50%以上的人口，研究表明Hp与慢性胃炎、消化性溃疡以及胃癌等胃肠道疾病有着密切的联系。自1994年以来被世界卫生组织描述为GC发展的I类致癌物 [3]。HP对肿瘤发生过程的影响有两种主要机制：HP对胃粘膜的间接炎症反应和HP对胃上皮细胞的直接表观遗传结果 [4]。HP的几种毒力因子：CagA或VacA，被认为可能增加GC发展的风险 [5]。HP伴CAGA和vacA与远端胃发生强烈组织反应以及癌前病变和恶性病变的相关风险性较高 [6]。此外，HP感染会损害胃组织微环境，促进上皮–间充质转化(EMT)和进一步的GC进展 [7] [8]。慢性Hp感染通过对细胞内信号的调控，引起胃上皮细胞的遗传不稳定，并影响DNA损伤修复系统，促进了胃上皮细胞的肿瘤转化 [9]。在一项前瞻性研究中，植村等人 [10] 证实，HP感染症状组仅有2.9%的人患有胃癌，而未感染组的比例是0%。山东省临朐县胃癌高发现场对3343名研究对象基线时检测幽门螺杆菌抗体，经过4.5年随访，发现幽门螺杆菌感染者进展为胃黏膜异型增生或胃癌的风险增加了80% (OR = 1.8, 95% CI: 1.2~2.6) [11]。因此Hp感染始终被认为是胃肠道重要的致癌因素。

2.2. 胃蛋白酶原与早期胃癌

PG是胃黏膜分泌的一种天冬氨酸蛋白酶前体，可分为胃蛋白酶原I (PGI)和胃蛋白酶原II (PGII)两个亚群，PGI由主细胞和胃底腺黏液颈细胞分泌；PGII除由主细胞分泌外，亦可由泌酸腺黏液颈细胞、贲门腺和幽门腺黏液细胞以及十二指肠上段Brunner腺产生。这些腺体产生的PG约有1%入血。目前，把PGI < 70 μg/mL和PGR < 3.0作为筛查早期胃癌的标准。慢性萎缩性胃炎时，胃粘膜上皮和腺体萎缩，主细胞数量减少，其分泌的PGI也减少，因分泌PGII的腺体分布广泛，血清PGII水平则相对稳定。当萎缩进一步发展，伴有肠上皮、假幽门腺化生时，PGII分泌增加。因此，随着胃粘膜萎缩的加重，血清PGI/PGII比值(PGR)呈逐渐下降趋势。韩小磊等 [12] 对117例经胃镜和病理组织学确诊为胃癌的患者进行研究发现术后血清PGI、PGII含量再次升高提示有胃癌复发的风险。杜梅英 [13] 等研究发现血清G-17、PGII水平升高且PGR水平降低提示罹患胃癌的风险高。印睿等 [14] 研究发现萎缩性胃炎组、上皮内瘤变组、胃癌组的PGI、PGR水平明显降低，PGII水平明显上高，差异均有统计学意义(P < 0.05)。PGR、PGI + PGR、PGII + PGR、PGR + HLA-G诊断上皮内瘤变的曲线下面积(AUC)分别为0.075、0.728、0.713、0.721 (P < 0.05)；4项指标联合检测(PGI + PGII + PGR + HLA-G)诊断上皮内瘤变的AUC为0.734 (P < 0.05)。PGII、PGR、HIL-G诊断胃癌的AUC分别为0.719、0.730、0.674 (P < 0.05)；PGII + PGR、PGII + HLA-G、PGR + HLA-G诊断胃癌的AUC分别为0.740、0.723、0.742 (P < 0.05)，明显高于HLA-G诊断胃癌的AUC(P < 0.05)，4项指标联合检测(PGI + PGII + PGR + HLA-G)对诊断胃癌有一定价值(P < 0.05)，其AUC均高于上述指标单独及两项联合检测。因此，PGI、PGII、PGR、HLA-G对早期胃癌及癌前病变具有良好的诊断价值，联合检测诊断价值更高。因此，胃蛋白酶原可作为筛查早期胃癌的血清学指标。

2.3. 胃泌素-17与早期胃癌

胃泌素是由胃窦、胃底、十二指肠及空肠的G细胞所分泌的一种激素，它能调节消化系统的功能，维持消化道黏膜的结构完整，目前，胃泌素包括胃泌素源、甘氨酸、延伸型的胃泌素和酰胺化胃泌素多种类型，人体有95%以上有生物活性的胃泌素主要是G-17和G-34，其中G-17占80%到90%。G-17是由胃窦部G细胞合成和分泌，因此G-17是反映胃窦部黏膜损伤的重要指标。朱春平等 [15] 的一项多中心临床研究发现胃癌组血清G-17水平高于胃炎组，诊断胃癌的灵敏度、特异性、阳性预测值、阴性预测值和准确度分别为59.31%、70.59%、68.54%、30.95%和88.65%，且血清G-17水平升高可提示胃癌风险，将G-17联合PGR运用于大规模胃癌筛查，有助于提高我国胃癌的早期诊断率，降低胃癌死亡率。黄喜顺等 [16] 认为G-17血清水平在对照组、萎缩性胃炎组以及胃癌组中逐渐升高，且3组之间水平差异有统计学意义(P < 0.05)，G-17血清的降低对早期胃癌具有预警作用。因次，有学者认为可以将血清G-17作为早期胃癌的观察指标。

2.4. 胃功能三项与胃癌

陈志娟 [17] 等研究发现早期胃癌组PGI水平低于良性病变组与对照组，PGII及G-17高于良性病变组与对照组；早期胃癌组CEA及CA-724高于良性病变组及对照组；说明血清胃功能三项联合CEA、CA-724检测，对早期胃癌的诊断具有显著的价值，可进一步提高胃癌的早期诊治率。唐承璐 [18] 等发现血清PGI、PGII、PGR和Hp抗体检测对早期胃癌的筛查具有较好的价值。

3. 生物标志物与胃癌

目前，有报道认为胃癌的肿瘤标志物，包括碳水化合物糖原(CA) 72-4、碳水化合物抗原(CA) 12-5、碳水化合物抗原(CA) 15-3、碳水化合物抗原(CA) 24-2、EBV、HEAR2、神经元特异性烯醇化酶(NSE)等，但癌胚抗原(CEA)和CA19-9仍然是GC临床实践中最常用的生物标志物。朱昱冰等 [19] 研究发现160例胃癌患者血清中的CEA、CA19-9、CA72-4及CA242的初诊阳性率分别为37.7%、26.7%、37.6%及21.3%，4种标志物联合检测阳性率为62.9%。CA72-4可以作为独立预后因子(P = 0.012)。徐明星 [20] 等发现CA199、CA242、CA724、CEA等血清肿瘤标志物水平的异常升高可提示有癌前病变或初期胃癌的发生，可作为胃癌早期诊断的辅助指标，其检测阳性率与病情的进展具有相关性，可用于预测患者的病情进展和预后情况，联合应用4项血清肿瘤标志物进行检测时可提高胃癌早期诊断的敏感度。付生弟等 [21] 与陈海燕 [22] 与其结果报道一致。田福满等 [23] 研究发现血清CA199、CA125、CA153及CEA4项指标联检对胃癌诊断有一定价值，但研究样本较少，可靠性还需要大量的研究样本支持。

3.1. CEA与胃癌

CEA是消化道恶性肿瘤临床实践中使用最广泛和最常用的标志物。在所有胃癌患者的一小部分中，发现晚期胃癌CEA水平升高；因此，CEA水平不是一种有效的筛查方法。有相关报道认为，腹膜灌洗液中的CEA水平可以准确预测胃癌根治性切除后的腹膜复发 [24]。将免疫组织化学CEA测量添加到常规细胞学中可提高灵敏度。使用RT-PCR测量CEA mRNA可用于检测腹膜腔中的微转移 [25]。

3.2. CA19-9与胃癌

碳水化合物抗原19-9 (CA19-9)是最常用于胰腺癌诊断或治疗监测的血清肿瘤标志物。生理学上，CA19-9的血清浓度很低(低于37 U/mL)，在炎症性疾病(例如胰腺炎)或其他胃肠道疾病(食道癌、胃癌或胆道癌)中过度表达 [26]。CA19-9作为GC诊断生物标志物的效用略有争议，研究结果通常仍然相互矛盾。据报道，CA19-9水平升高与女性性别和淋巴结转移的存在有关 [27]。CA19-9可能与GC患者的肿瘤深度、肿瘤分期和淋巴结转移有关 [28] [29]。此外，在估计肿瘤大小方面，血清CA 19-9水平在诊断上比CEA更重要 [30]。与胃良性疾病患者相比，GC患者的血清CA19-9水平更高 [31]。CA19-9浓度增加也可以构成GC根治性胃切除术后早期复发的标志，以及可能的腹膜播散 [32] [33]。血清CA19-9和CA72-4水平升高与GC患者死亡率增加有关 [34]。

3.3. EBV与胃癌

EBV是一种具有传染性的病毒，涉及到多种恶性肿瘤，包括胃腺癌。EBV阳性胃癌是TCGA鉴定的胃癌的一个独特亚群，与丰富的CD8阳性T细胞浸润和PD-L1和PD-L2表达增加有关，这可能使其更容易受到PD-1阻断 [35]。约10%的GC被描述为EBV阳性，但没有足够的证据证明EBV在GC发展中具有明显的病因作用 [36]。EBV阳性胃癌因患者特征(如性别、年龄或解剖学亚部位)而异，并且在男性中随年龄而减少 [37]。

3.4. HER2与胃癌

曲妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，靶向HER2受体，抑制下游信号激活，并诱导抗体依赖性细胞毒性。关键的3期ToGA试验(ClinicalTrials.gov标识符NCT01041404)确立了将曲妥珠单抗添加到化疗作为晚期HER2阳性胃腺癌一线治疗的护理标准 [38]。大约15%到20%的晚期胃和胃食管交界处腺癌有HER2过表达或扩增。与弥漫型或混合型癌症相比，HER2阳性更常见于肠型癌症，TCGA CIN亚型，胃食管交界处的癌症与胃体的癌症相比更常见 [39]。

3.5. 神经元特异性烯醇化酶与胃癌

神经元特异性烯醇化酶(NSE)是糖酵解酶烯醇化酶的细胞特异性同工酶，最初在脑组织提取物中发现 [40]。NSE作为血清生物标志物已广泛应用于临床上各种恶性肿瘤的诊断，并已发现与黑色素瘤、精原瘤、肾细胞癌、默克尔细胞瘤、类癌肿瘤、促睾症和未成熟畸胎瘤有关，特别是小细胞肺癌(SCLC)。罗海 [41] 等研究发现癌症组NSE血清水平显著高于健康对照组(P < 0.05)。此外，癌症组血清NSE阳性率(29.15%)远高于对照组(1.67%) [42]。虽然有一些关于NSE在胃癌中的价值的研究，但NSE与胃癌之间的预后关系存在很大争议。

4. 小结

胃癌是一种分子和表型高度异质的疾病，每年影响大量个体的健康状况，依然是一个有待解决的临床问题，本文通过对血清学及生物标志物的研究进展进行了综述，希望可以提高我国居民早期胃癌的检出率，从而改善居民的生活水平。

NOTES

^*通讯作者E-mail: [e-mail]