基于SEER数据库乳腺腺样囊性癌临床病理特征及预后分析

Clinicopathological Features and Prognosis of Adenoid Cystic Carcinoma of the Breast Based on SEER Database

摘要: 目的：探讨乳腺腺样囊性癌患者的临床病理特征、预后及相关影响因素。方法：从SEER数据库中提取2010年至2016年诊断为乳腺腺样囊性癌的148例女性患者的病例资料，回顾性分析其临床病理特征、生存情况及预后影响因素。结果：乳腺腺样囊性癌患者148例中，107例(72.3%)为三阴性乳腺癌，77例(52.0%)为组织学分级I级，80例(54.1%)为T1期，143例(96.6%)为N0期，148例(100.0%)为M0期，148例(100.0%)接受手术治疗，89例(60.1%)接受放疗，133例(89.9%)未进行化疗。单因素分析显示：年龄、原发灶部位、组织学分级、N分期、化疗与患者预后有关(P < 0.05)。多因素COX回归分析显示：年龄、组织学分级是影响病人预后的独立危险因素(P < 0.05)。结论：影响乳腺腺样囊性癌患者预后的独立危险因素是年龄、分级。放疗和化疗对乳腺腺样囊性癌患者的总生存率是否有益有待进一步研究探讨。

Abstract: Objective: To investigate the clinicopathological features, prognosis and related influencing factors of patients with adenoid cystic carcinoma of the breast. Methods: Case data of 148 female patients diagnosed with adenoid cystic carcinoma of the breast from 2010 to 2016 were extracted from the SEER database, the clinicopathological characteristics, survival and prognostic factors were retro-spectively analyzed. Results: Among 148 patients with adenoid cystic carcinoma of the breast, 107 cases (72.3%) were triple negative breast cancer, 77 cases (52.0%) were histological grade I, 80 cases (54.1%) were T1 stage, 143 cases (96.6%) were N0 stage, 148 cases (100.0%) was M0 stage, 148 cases (100.0%) received surgery, 89 cases (60.1%) received radiotherapy, and 133 cases (89.9%) did not receive chemotherapy. Univariate analysis showed that age, primary tumor site, histological grade, N stage and chemotherapy were related to the prognosis of patients (P < 0.05). Multivariate COX regression analysis showed that age and histological grade were independent risk factors affecting the prognosis of patients (P < 0.05). Conclusion: The independent risk factors af-fecting the prognosis of patients with adenoid cystic carcinoma of the breast are age and grade. Whether radiotherapy and chemotherapy are beneficial to the overall survival of patients with ad-enoid cystic carcinoma of the breast remains to be further investigated.

1. 引言

乳腺腺样囊性癌(adenoid cystic carcinoma, ACC)是一种罕见的特殊组织学类型的乳腺癌，约占所有乳腺原发肿瘤的0.1% [1]。乳腺ACC主要表现为乳房局限性肿块，以乳晕旁及外上象限多见，好发于50~60岁，与乳腺浸润性导管癌类似 [2]。既往文献报道，乳腺ACC分子分型多为三阴性乳腺癌，但总体预后良好，5年生存率可达90%以上 [3] [4]。由于其发病率低，目前尚无标准的治疗方案，临床上大多都参照乳腺浸润性导管癌，容易出现治疗不足或治疗过度的情况。乳腺ACC临床病理特征对预后的影响尚不清楚。在既往有限的研究中，大多数是病例报告，或队列数量较少的小型回顾性研究 [5] [6]。因此，本研究回顾性分析监测流行病学和最终结果数据库(Surveillance, Epidemiology, and End Results Program, SEER)中148例乳腺ACC患者的临床病理资料和预后影响因素，以期为临床医生评估患者预后，制定个体化治疗方案提供参考。

2. 资料与方法

2.1. 资料来源

采用美国SEER*Stat软件(Version 8.3.9.2)回顾性分析SEER数据库(https://seer.cancer.gov/)中乳腺腺样囊性癌患者148例。纳入标准：① 诊断时间为2010年至2016年；② 原发性乳腺癌，诊断标准为“ICD-O-3 C50.0-C50.9”；③ 病理组织ICD-O-3分型为8200/3 (腺样囊性癌)；④ 女性患者。排除标准：① 尸检诊断为乳腺ACC的病人；② 疾病相关信息缺失或未知；③ 生存时间 < 1个月；④ 年龄 < 18岁；⑤ 随访信息不完整。

2.2. 统计学方法

从SEER数据库下载病人资料：年龄、婚姻状态、原发灶部位、肿瘤位置、组织学分级、TNM分期(第7版AJCC-TNM分期系统)、ER状态、PR状态、HER-2状态、手术、放疗、化疗、生存时间及生存状态。使用SPSS 25.0软件对变量进行COX单因素分析，将单因素分析中有统计学意义的因素纳入多因素COX比例风险模型进行分析；采用Kaplan-Meier法对有统计学意义的影响因素绘制生存曲线，Log-rank检验比较各亚组之间的差异。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3. 结果

3.1. 乳腺ACC患者临床病理学特征及预后影响因素分析

本研究共纳入乳腺ACC患者148例，其中107例(72.3%)为三阴性乳腺癌，77例(52.0%)为组织学分级I级、51例(34.5%)为II级，80例(54.1%)为T1期、64例(43.2%)为T2期，143例(96.6%)为N0期，148例(100.0%)为M0期，111例(75.0%) ER阴性，130例(87.8%) PR阴性，145例(98.0%) HER-2阴性，148例(100.0%)接受手术治疗，89例(60.1%)接受放疗，133例(89.9%)未进行化疗，其余临床病理资料见表1。

单因素COX回归分析结果显示：年龄、原发灶部位、组织学分级、N分期、化疗与患者预后有关(P < 0.05)，进一步行多因素校正COX回归分析结果显示：年龄、组织学分级是影响病人预后的独立危险因素(P < 0.05) (表1)。

Table 1. Univariate and multivariate analysis of clinicopathological characteristics and prognosis of breast ACC patients

表1. 乳腺ACC病人临床病理特征及预后的单因素和多因素分析

注：HR：危险比；CI：可信区间；ER：雌激素受体；PR：孕激素受体；HER-2：人类表皮生长因子受体-2；“-”：未进行分析。

3.2. 生存分析

本研究至随访截止日期有131例存活。随访的生存时间为1~107个月，中位生存时间为64个月。对乳腺ACC患者进行Kaplan-Meier生存分析显示：<60岁患者的总生存率要优于 ≥ 60岁患者(P = 0.046)；各原发灶部位之间的总生存率存在明显差异(P < 0.001)；组织学分级为I、II级的患者总生存率要优于III、IV级患者(P < 0.001)；N0期患者总生存率明显优于N1期患者(P < 0.001)；未进行化疗患者总生存率明显优于化疗患者(P = 0.016) (图1)。

Figure 1. Survival curve of breast ACC patients

图1. 乳腺ACC病人的生存曲线

4. 讨论

乳腺ACC是浸润性乳腺癌的特殊类型，是一种组织学形态类似于涎腺ACC的低度恶性肿瘤，具有一定异质性 [7]。乳腺ACC的临床表现及影像学特征是非特异性的，当乳腺出现单发界清肿块，伴不同程度的疼痛而无炎症，无细小钙化，肿块有回缩表现时，应警惕乳腺ACC的可能 [8]。

乳腺ACC在光镜下呈混合型生长模式，常见筛状、梁–管状型和实体型 [9]。① 筛状型：筛状结构是最特征性的改变，有两种类型，一是假腺腔，肿瘤细胞包绕间质成分并和周围间质相通，衬覆基底样细胞，胞质少，核圆形或卵圆形，基底样细胞周围有肌上皮分化细胞，胞质双嗜性或透明，核不规则；二是真腺腔，腔内常有黏液，衬覆立方状腺上皮细胞，胞质嗜酸性，核圆形，外层为肌上皮细胞或基底样细胞，间质可见促维结缔组织增生，黏液样变或软骨样变甚至脂肪组织。② 梁–管状型：肿瘤细胞构成小的管状腔隙，内层为腺上皮细胞，外层为基底样–肌上皮细胞，周围间质纤维性透明变，将小管挤压成小梁状。③ 实体型：肿瘤细胞绝大部分呈实性分布，细胞异型性较大，大小较一致，胞质稀少，胞核呈圆形或卵圆形，核分裂象多见，常可见坏死。乳腺ACC预后与组织病理学类型相关，Arpino等 [10] 将其分3级：I级为无实体成分；II级为实体成分 < 30%；III级为实性成分 ≥ 30%；且认为实体成分的多少与肿瘤预后相关，即实体成分越多预后越差。

虽然乳腺ACC分子分型主要为三阴性乳腺癌，但有研究发现，乳腺ACC的乳腺癌特异性生存时间和总生存时间均优于三阴性浸润性导管癌，预后较好 [11]，其5年生存率可达95.5%，10年生存率可达93.5% [12]。本研究148例乳腺ACC患者中有107例为三阴性乳腺癌，所有患者随访的生存时间为1~107个月，中位生存时间为64个月。

在本研究中，我们分析了可能影响乳腺ACC患者预后的因素，结果表明，年龄、原发灶部位、组织学分级、N分期、化疗与患者的生存预后相关；年龄、组织学分级是影响患者生存预后的独立危险因素。既往研究发现 [2]，乳腺ACC患者发病年龄为30~90岁，常见于50~60岁。在我们的研究中，52%的患者在60岁以下，小于60岁患者的预后要优于大于60岁患者。根据Ro等 [13] 提出的病理学分级建议，对于I级肿瘤一般行局灶切除术，II级肿瘤行单纯乳房切除术，而III级肿瘤则行乳房切除加腋窝淋巴结清扫术。然而，也有学者 [14] 认为，组织学分级与预后不相关。本研究病例中，组织学分级为I、II级的患者总生存率要明显优于III、IV级患者。

目前，乳腺ACC的治疗方式主要有手术、放疗、化疗等，手术方式的选择对患者后续的治疗选择和生存预后有很大的影响。在本研究中，所有患者都接受了手术治疗，但没有比较具体的手术方式，在后续的研究中，我们将考虑这方面的影响因素。大多数乳腺ACC就诊时肿物较小，当肿物 < 1.4 cm时几乎无腋窝淋巴结转移 [12]。一些学者 [15] [16] 认为乳腺ACC治疗多主张行保乳手术 + 辅助放疗，不建议常规行腋窝淋巴结清扫。放射治疗通常用于乳腺癌保乳术后或乳房切除术后有高危因素的患者。Coates等 [2] 做了大样本研究发现，辅助放射治疗对乳腺ACC患者的预后有积极作用。而本研究中，共有89名患者(60.1%)接受了放射治疗，59名患者(39.9%)未接受放射治疗，多因素分析显示，放射治疗对预后影响无统计学意义，这可能与样本量较少有关。有研究者建议对分级较高和伴有淋巴结转移或远处转移的患者行辅助化疗，但目前存在争议 [17]。我们的研究未见化疗益处，有待进一步探讨。由于乳腺ACC的免疫表型多为ER、PR、HER-2阴性，故内分泌治疗及赫赛汀靶向治疗报道较少，但其高表达CD117 [18]，为今后靶向治疗提供理论依据。Vranic等 [19] 报道个别病例在术后发生全身转移，转移部位包括胃、肺、肝、大脑、肾等，其中最常见的部位是肺和骨，这提示胸部X线片及全身骨扫描的必要性。

本研究存在一定的局限性：1) 回顾性研究本身存在的选择偏倚，如乳腺癌的预后也受患者临床症状及体征、合并症、心理因素等影响；2) SEER数据库未能提供详细治疗信息，如具体化疗方案、放射剂量、手术方式、治疗时间等，这些也将影响患者生存结局；3) SEER是美国数据库，其研究结果是否可直接应用于中国乳腺癌患者，需要进一步回顾性或前瞻性研究证实。

5. 结论

乳腺ACC是一种罕见的恶性肿瘤，目前没有共识的最佳治疗方案，仍以手术治疗为主。年龄和组织学分级是乳腺ACC的独立预后因素，了解其临床病例特征对预后的影响有助于更好地对乳腺ACC患者进行评估，从而制定合理的治疗方案。此外，放疗或化疗对乳腺ACC生存预后的影响值得进一步探索。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。