摘要: 目的：探讨急性白血病伴解鸟氨酸拉乌尔菌败血症的临床特点、诊断及治疗，提高对该细菌的认识。方法：回顾1例急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)伴耐碳青霉烯解鸟氨酸拉乌尔菌感染病人的临床资料，分析其临床特点并复习相关文献。结果：结合患者的临床资料及辅助检查，诊断为B-ALL化疗后伴耐碳青霉烯的解鸟氨酸拉乌尔菌败血症，给予以头孢他啶/阿维巴坦(CAZ/AVI)为主的联合抗感染、促造血、输血、保肝等治疗，患者病情好转。结论：以CAZ/AVI为主的联合方案可能是治疗耐碳青霉烯的解鸟氨酸拉乌尔菌引起的血液感染和皮肤感染的有效选择。
Abstract:
Objective: To investigate the clinical features, diagnosis and treatment of acute leukemia with Ra-oultella ornithinolytica sepsis, and to improve the understanding of this bacterium. Methods: To re-view the clinical data of a case of acute B-lymphoblastic leukemia (B-ALL) with carbapenem- re-sistant Raoultella ornithinolytica infection, analyze its clinical characteristics and review the rele-vant literature. Results: Combined with the patient’s clinical data and auxiliary examination, the patient was diagnosed as B-ALL chemotherapy with carbapenem-resistant Raoultella ornithinolyti-ca sepsis. The patient was given ceftazidime/avibactam (CAZ/AVI) combined with anti-infection, hematopoietic promotion, blood transfusion, liver protection and other treatments, and the pa-tient’s condition improved. Conclusion: CAZ/AVI based combination regimen may be an effective choice for the treatment of blood and skin infections caused by carbapenem-resistant Raoultella or-nithinolytica.
1. 引言
解鸟氨酸拉乌尔菌是一种革兰氏阴性需氧菌。该细菌以前被分类为鸟氨酸克雷伯菌，根据新的遗传鉴定方法被重新命名为拉乌拉菌 [1] [2]。人感染并不常见，但可能与胆道感染、胰腺炎、腹膜炎、尿路感染、伤口、皮肤感染、假肢感染、肺炎和细菌感染有关 [3] [4]。
由解鸟氨酸拉乌尔菌引起的血液和皮肤感染是比较罕见的。败血症是一种死亡风险很高的疾病，尤其是合并粒细胞缺陷症，这也是癌症患者住院和死亡的主要原因 [5]。迅速和有效的抗生素治疗对提高生存率至关重要。近年来，大量耐药菌株的出现增加了临床抗感染治疗的难度。CRE增长趋势尤为迅速，它的出现对人类健康造成严重威胁 [6]。
本文介绍1例急性B淋巴细胞白血病患者因化疗后感染耐碳青霉烯的解鸟氨酸拉乌尔菌，导致败血症及皮肤感染，在接受多种抗生素联合治疗后，头孢他啶/阿维巴坦联合治疗的方案取得了较好的效果。
2. 病例报告
患者，男，26岁，2021年7月因“牙龈出血1月”入院。既往体健，入院查体：T：36.5℃ P：98次/分 R：20次/分 BP：143/89 mmHg。贫血貌，全身散在出血点，颈部多发淋巴结肿大。最大颈部淋巴结体积约1*1.5 cm，有压痛。心肺腹查体无特殊，双下肢无水肿。实验室检查结果：WBC：1.36*109/L，NEUT：0.04*109/L，ALC：0.86*109/L，HB：54 g/L，PLT：3*109/L；ALB：35.4 g/L，LDH：413 U/L，ALT：153.6 U/L，AST：95.4 U/L，Cr：76.6 umol/L。
骨髓细胞形态学：粒系比例约占总数的3%，细胞形态大致正常；淋巴系比例约占97%，其中原始和幼稚淋巴细胞比例约占65%，该类细胞化学染色POX (−)；全片未见巨核细胞，血小板少见。外周血涂片显示原始和幼稚淋巴细胞的比例约为56%。免疫组化：在骨髓中，检出90.32%异常原始B淋巴细胞，表达CD19、cCD79a、CD10、TDT、CD22、CD38，部分表达CD34，cIgM、sIgM、CD13、CD33表达阴性。骨髓活检：异常细胞增生伴纤维组织增生，MF-2级。染色体核型为：46，XY [1]，无异常克隆。白血病中常见的43种融合基因及ph-like相关基因检测均为阴性。全身CT示腋窝、后纵隔、腹膜后、两侧髂血管走行区、腹股沟多发肿大淋巴结，未见明显肺炎。至此，该名患者被诊断为急性B淋巴细胞白血病(标危组)、肝功能不全。
患者入院时反复发热，体温波动于37℃~38℃。真菌G及曲霉菌GM培养未见异常。开始应用比阿培南0.3g静脉滴注(ivgtt)Q8h，氟康唑150 mg，口服(po)qd预防真菌感染。第2天发热得到控制，于第6天降阶梯为头孢哌松舒巴坦3 g，ivgtt，Q8h。给予异甘草酸镁、还原型谷胱甘肽、酚磺乙胺、G-CSF、红细胞和血小板成分血输注等对症支持治疗。2021年8月3日给予VDCP第一个疗程(长春新碱2 mg d1，d9，伊达比星10 mg d1-3，环磷酰胺1.3 g d1，醋酸泼尼松90 mg d1-10)。化疗后，患者出现IV级骨髓抑制、粒细胞减少，仍有肝损害。
患者入院13天后再次发热，最高体温40.2℃。C-反应蛋白(CRP)高达229.23 mg/L，降钙素原(PCT)为12.61 ng/ml。血培养结果为革兰氏阴性杆菌。根据血培养结果，考虑到杆菌可能为CRE，不排除革兰氏阳性球菌感染，改用美罗培南2 g，ivgtt，Q8h联合多粘菌素B 500000 IU，ivgtt，Q12h，万古霉素1 g，ivgtt，Q12h。调整抗生素后，患者仍持续发热，地塞米松及物理降温治疗后体温未下降。双侧血培养结果回示：ESBL (+)，大肠埃希菌及解鸟氨酸拉乌尔菌，CRE (+)，A类丝氨酸型碳氢酶阳性。患者出现四肢及后背部皮肤感染病变(右上肢1例，左上肢2例，背部1例，右踝关节1例)，考虑皮肤感染可能为耐碳青霉烯类解鸟氨酸拉乌尔菌血液播散所致，后经皮肤脓液培养结果证实了这一假设。根据抗生素敏感性试验结果(表1)，建议患者使用头孢他啶/阿维巴坦(CAZ/AVI)，但患者拒绝。遂给予多粘菌素B500000 IU联合阿米卡星0.6 g，ivgtt，Q12h，并联合万古霉素治疗，但体温控制不佳，皮肤感染加重。3天后，患者同意使用CAZ/AVI进行治疗。具体方案：头孢他啶/阿维巴坦2.5 g，ivgtt，Q8h，同时联合阿米卡星、万古霉素，连续治疗7天后，患者体温逐渐下降，皮损较前好转(图1)。骨髓细胞形态学复查：ALL (CR)。肿瘤细胞微小残留(MRD)显示未发现异常的原始淋巴细胞。由于经济原因，患者未充分治疗就出院了。1周后发现2例下肢新皮损。根据既往培养结果和患者意愿，给予使用多粘菌素B和阿米卡星。经治疗后，患者皮肤病变好转，多次培养结果为阴性。
随访至2021年11月1日，患者已接受3个疗程的VDCP方案治疗，未再发生感染。
Table 1. Sensitivity spectrum of Raoultella ornithinolytica
表1. 解鸟氨酸拉乌尔菌敏感性谱
注：S：敏感，R：耐药，I：中介。
Figurel 1. Before and after treatment of left upper limb skin infection
图1. 左上肢皮肤感染治疗前后
3. 讨论及文献复习
急性B淋巴细胞白血病是一种来自B细胞的侵袭性恶性克隆性疾病。由于化疗药物、免疫抑制剂和骨髓抑制的使用，急性白血病患者更容易发生血流感染，进而发展为败血症，导致治疗相关死亡率的增加 [7] [8]。早期给予有效的抗感染治疗是降低急性白血病合并血流感染患者死亡率的关键。
与解鸟氨酸拉乌尔菌有关的人类感染极其罕见。据报道，在2009年发现了第一例由解鸟氨酸拉乌尔菌引起的人类感染 [9]。Piseth Seng et al. [10] 的研究表明，对抗生素敏感性降低的解鸟氨酸拉乌尔菌比例较高。文献报道了解鸟氨酸拉乌尔菌的高耐药率 [11] [12]。古达清 [13] 的研究中检出院内感染解鸟氨拉乌尔菌26株，其中产ESBLs共17株(65.38%)，对阿莫西林、替卡西林100%耐药，对复方新诺明、庆大霉素、头孢噻吩也有较高的耐药率，与医院感染密切相关。本例患者可能与应用长春新碱有关，4天未排便，我们推测该细菌可能来源于肠道。因此提醒我们化疗时应高度关注白血病患者的胃肠道症状，并根据患者持续发热、PCT、CRP水平了解CRE感染情况，以便在获得准确的微生物学结果前快速有效的使用广谱抗生素。
面对CRE感染，虽然新的抗菌药物不断研发，但有效的治疗药物很少，临床研究数据非常有限，尤其缺乏大样本随机对照临床研究数据。由于CRE有效治疗有限，因此应尽可能多次完善细菌培养，并根据药敏结果和感染部位选择抗菌治疗方案。CRE引起的血流感染单药治疗失败率较高，往往需要联合应用。常用的抗菌药物联合治疗方案主要有多粘菌素联用、CAZ/AVI联用和替加环素联用。对于重症患者，必要时可给予三药联合治疗。
CAZ/AVI由头孢他啶(一种抗头孢假单胞菌)和阿维巴坦(一种非内酰胺酶抑制剂)组成。阿维巴坦能抑制Ambler A (ESBL和KPC)以及Ambler C和D部分酶(如OXA-48)。β-内酰胺与β-内酰胺酶抑制剂配对是对抗其耐药的有效策略。阿维巴坦属于三乙烯二胺类的酶抑制剂，没有β-内酰胺酶的结构，因此不易被水解。与A类和C类相比，D类OXA酶对青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类的底物谱显示出更大的变化。头孢他啶是几乎所有OXA酶的较差底物，包括OXA-10，-23，-24，-40，-48和-58。因此，CAZ/AVI可以对大多数产生OXA的菌株保持活性，增强头孢他啶对CRE的抑菌活性 [14]。在临床实践中，CAZ/AVI在CRE引起的菌血症和肺炎患者中取得了令人欣喜的结果 [15]。
虽然解鸟氨酸拉乌尔菌感染在人类中不常见，但文献报道中检出率有逐年上升的趋势，由该菌造成的感染严重性与本身的高耐药率值得注意。研究在文献中先后报道的解鸟氨酸拉乌尔菌感染患者的特点可以发现，肿瘤、糖尿病、免疫缺陷、尿道创伤和创伤后手术均是其感染的危险因素 [10]。恶性血液病患者由于应用化疗及移植治疗，容易引起长时间的粒细胞缺乏，加之长期免疫功能低下、深静脉导管置管等因素易并发严重感染，如没有予以恰当及时的抗菌药物治疗，感染相关死亡率高。Castón等 [16] 的报道中，接受CAZ/AVI治疗的恶性血液病合并碳青霉烯耐药的患者30 d死亡率为25%，接受其他抗菌药物的患者为52%，头孢他啶/阿维巴坦组有效率为75%，其他组为35%。
在我们的病例中，患者因感染碳青霉烯耐药的解鸟氨酸拉乌尔菌造成了血液和皮肤感染。经过多种抗菌药物的应用，CAZ/AVI联合治疗取得了很好的效果，也提示我们对解鸟氨酸拉乌尔菌的早期识别及控制是极其重要的。
NOTES
*通讯作者Email: qdfxq2005@163.com