阻塞性睡眠呼吸暂停患者日间过度嗜睡相关研究进展

Research Progress on Excessive Daytime Sleepiness in Patients with Obstructive Sleep Apnea

摘要: 许多阻塞性睡眠呼吸暂停(Obstructive Sleep Apnea, OSA)患者都会出现日间过度嗜睡(Excessive daytime sleepiness, EDS)，这种症状会对其日常活动、行为能力、认知、情绪和其他方面的健康造成一系列负面影响。虽然OSA的初级治疗，如持续气道正压通气(CPAP)治疗可以减少EDS的发生，但仍有相当一部分OSA患者在接受了临床治疗后仍继续经历EDS。目前OSA患者EDS的发生机制尚未完全明了，文献报道与以下因素有关：睡眠片断化、夜间低氧血症、细胞因子(IL-6和TNF-α)、肥胖、代谢异常(如糖尿病、胰岛素抵抗)、老龄化、抑郁及高碳酸血症等。本文就OSA患者EDS相关流行病学特征、评估方法、危险因素等内容作一综述。

Abstract: Many patients with Obstructive Sleep Apnea (OSA) experience excessive daytime sleepiness (EDS), which can have a range of negative effects on their daily activities, behavioral ability, cognition, mood, and other aspects of health. Although primary treatment for OSA, such as continuous positive airway pressure (CPAP) therapy, can reduce the occurrence of EDS, a significant number of OSA pa-tients continue to experience EDS after receiving clinical treatment. At present, the mechanism of EDS in OSA patients is not yet fully understood, and it is reported in the literature that it is related to the following factors: sleep fragmentation, nocturnal hypoxemia, cytokines (IL-6 and TNF-α), obe-sity, metabolic abnormalities (such as diabetes, insulin resistance), aging, depression and hyper-capnia. This article reviews the epidemiological characteristics, assessment methods, and related risk factors associated with EDS in OSA patients.

1. 引言

EDS作为OSA的典型且重要的临床症状备受关注，EDS在我国OSA患者中的发生率在3%~5% [1]。日间嗜睡 [2] 是指患者在白天尤其是安静环境下，常常出现困倦思睡，并且会不分场合和时机表现出不同程度、不能自主控制且难以抗拒的睡眠倾向。轻者会在患者阅读、坐车时出现，重者可在谈话、驾车时突然入睡，不仅对自身日常生活造成影响，同时可能对自己及他人的人身安全造成巨大威胁。

阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是一种睡眠呼吸紊乱，由上气道反复塌陷引起，导致睡眠时间歇性低氧和通气障碍 [3]。据估计，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征在全球范围内影响着9亿成年人 [4]。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的诊断依据是多导睡眠监测(PSG)阳性或依据家庭睡眠呼吸暂停试验结果，主要是阻塞性呼吸事件(例如：呼吸暂停、低通气或与呼吸暂停相关的觉醒)；诊断标准为每小时呼吸暂停加低通气的次数即呼吸暂停低通气指数AHI > 5，或整晚7 h睡眠呼吸暂停加低通气的次数 ≥ 30次，并结合OSA的典型症状，如打鼾、疲倦和日间嗜睡(EDS)，或合并高血压、冠心病或中风。 [3] [5] 其中呼吸暂停指：睡眠过程中口鼻呼吸气流下降到基础水平的10%以下的时间 ≥ 10 s。低通气指：睡眠期间呼吸气流强度(幅度)降低基础水平的30%以上，并持续时间 > 10 s且伴有血氧饱和度较基础水平下降3%以上。

EDS可能是阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSA)的一个突出症状，当嗜睡干扰日常生活活动时就会发生 [6] [7]。ESD可能会对安全性、功能性、生产力、情绪、认知和生活质量产生负面影响 [8]。例如，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者患有EDS会使机动车和职业事故的风险增加 [9]，抑郁和焦虑的患病率更高 [10]。OSA和EDS患者，无论是否接受治疗，都可以表现出注意力、记忆力和高阶执行功能的损害 [11]。

2. 阻塞性睡眠呼吸暂停患者日间过度嗜睡的流行病学研究

流行病学和临床证据有力的表明，与OSA有关的易感条件和风险因素很多，如性别、年龄、肥胖、绝经状态、种族、酒精和吸烟等 [12]。OSA是出血性和缺血性脑血管疾病、高血压、心律失常、缺血性心脏病和心力衰竭、糖尿病、认知障碍以及由于警觉性和注意力降低而导致的交通事故的危险因素 [13]。已证实OSA影响边缘系统、脑桥、额叶、颞叶和顶叶皮质内的白质，以及连接小脑的投射，这些都是大脑功能和记忆的关键区域 [14]。嗜睡是OSA主要的临床症状之一 [15]，据报道，EDS可影响约40.5%~58%的OSA患者(取决于OSA的严重程度)，即使在OSA患者接受持续气道正压(CPAP)治疗的情况下，EDS仍可持续存在。在基于人群的研究中，估计约有9%~22%接受CPAP治疗的OSA患者报告了仍患有EDS [8]。一项以临床实践为基础的前瞻性研究发现，在接受CAPA治疗的EDS患者中，约有34%的OSA患者在经历CPAP治疗3个月后仍患有日间嗜睡；在使用CPAP > 6小时/晚的患者中，这一比例则降低为22% [16]。一项为期6个月的大型随机对照试验报告称，22%的患者(总体)在接受持续气道正压治疗6个月后仍有EDS；持续正压治疗 < 4小时/晚的患者(31%)治疗后仍患有EDS的概率高于持续正压治疗 > 4小时/晚的患者(18%; P = 0.003) [17]。在接受CPAP治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停患者中，有几个特征和条件可能会与CPAP治疗后仍存EDS风险相关。例如，在一项研究中发现，治疗前患有EDS、糖尿病、心脏病和基础呼吸紊乱指数较低的患者在使用CPAP治疗6个月后被证实仍患有EDS的几率更高 [18]。在临床实践中，特发性中枢性睡眠过多的患者偶然被发现有轻度的阻塞性睡眠呼吸暂停，这些患者在经过CPAP治疗后，嗜睡仍会持续下去，这在临床上是很常见的。这可能解释了EDS与较低呼吸紊乱指数之间的联系，即呼吸紊乱指数(AHI)越低的OSA患者在经历CPAP系统化治疗后仍患有EDS的几率越高。

3. 阻塞性睡眠呼吸暂停和日间过度嗜睡的临床评价

3.1. OSA临床诊断标准

诊断标准：主要根据病史、体征和PSG监测结果。临床有典捌的夜闯睡眠打鼾伴呼吸暂停、日间嗜睡(ESS评分 ≥ 9分)等症状，查体可见上气道任何部位的狭窄及阻塞。AHI ≥ 5/h者可诊断OSAHS；对于日间嗜睡不明显(ESS评分 < 9分)者，AHI ≥ 10次/h或AHI ≥ 5/h，存在认知功能障碍、高血压、冠心病、脑血管疾病、糖尿病和失眠等l项或1项以上OSAHs合并症也可确立诊断 [19]。

3.2. EDS临床评估方法

EDS评估的工具包括客观和自我报告的嗜睡评估，以及认知或警觉性评估。

3.2.1. 客观的嗜睡评估

EDS的客观评估包括觉醒维持测验(MWT)、牛津睡眠抵抗测验和MSLT [20]。MWT评估患者在规定的时间内保持清醒的能力(推荐40分钟方案)，通常包括四个试验，每隔2小时进行一次，从患者通常的醒来时间后1.5至3小时开始 [20]。40分钟MWT的平均睡眠潜伏期 < 19分钟被认为是EDS的阈值 [21]。牛津睡眠抵抗测验的结构与MWT相似，但使用了一种计算机化的方法来监测清醒状态(个人按下开关以响应发光二极管) [22]。MSLT评估患者入睡的能力，通常包括5次午睡机会(每次20分钟)，间隔2小时，从夜间PSG终止后1.5~3小时开始(52次)。平均睡眠潜伏期 < 8分钟被认为是EDS [5]。这些测试可以在EDS患者的初步评估中使用，尽管MSLT更多地用于怀疑发作性酣睡病(而不是OSA) [20]。由于这些测试既耗时又昂贵，除非对EDS的功能严重程度有一定的不确定性，否则这些测试可能不适用于筛查或常规监测治疗效果。

3.2.2. 自我报告的嗜睡评估

自我报告的嗜睡程度包括爱普沃斯嗜睡量表(ESS)、斯坦福嗜睡量表(SSS)和卡罗琳斯卡嗜睡量表(KSS) [23]。ESS是一种由8个项目组成的自我报告的EDS特质测量工具，患者在0~3 (总分0~24)的李克特心理量表上对他们在不同情况下打瞌睡或入睡的可能性进行评分(总分0~24分)，得分越高，表明入睡的可能性越大 [23]；得分 > 10被认为指示显著EDS [23] [24]。ESS既便宜又方便，但是它可能与EDS或PSG参数的客观测量没有很好的相关性 [25]，以致一些患者可能没有意识到他们的困倦。SSS和KSS是对某一时间点或状态困倦的单项自我报告评估 [26]。SSS使用7分李克特类型的量表(范围从 [1] 感觉活跃、精力充沛、警觉或清醒到 [7] 不再与睡眠作斗争、很快入睡或有做梦般的想法)；得分 > 3与睡眠欠债有关 [27]。KSS则使用9分李克特类型的量表(范围从[1]极度警觉到[9]极度困倦和挣扎睡眠)，得分 > 7对应于由脑电图和眼电图确定的嗜睡生理迹象 [26]。KSS通常不用于临床工作，因为它对先前睡眠和一天中时间的波动很敏感。

3.2.3. 认知或警觉性评估

心理动作警觉作业(PVT)根据对视觉刺激的反应来衡量警觉性和警惕性 [28]，有8个不同的衡量标准，包括反应时间和注意力疏忽的次数。与健康对照组相比，阻塞性睡眠呼吸暂停患者普遍存在PVT表现受损 [29]，同时ESS评分越高，其表现越差 [28]。PVT表现也与基于计算机的驾驶模拟任务和高速公路驾驶测试的表现高度相关 [30]，这表明这项测试可能与现实世界的结果特别相关。

3.3. 鉴别诊断

在评估阻塞性睡眠呼吸暂停患者的是否患有EDS时，医疗保健提供者应该对潜在的潜在嗜睡原因进行个体化评估 [31]。鉴别诊断包括未被充分认识的合并症，如睡眠剥夺、特发性睡眠亢进、发作性睡病、甲状腺功能减退、昼夜节律紊乱、精神疾病、慢性疾病、伴随用药或非法药物使用。工作时间表(特别是轮班工作)，非处方药和处方药的使用，以及生活方式因素也应该被审查。此外，医疗保健提供者应确保通过CPAP、口腔矫治器、舌下神经刺激或其他外科干预措施充分治疗潜在的气道阻塞 [32] [33]。

4. 阻塞性睡眠呼吸暂停患者日间过度嗜睡相关影响因素

4.1. 肥胖与日间嗜睡

ESS评分与BMI正相关，OSA患者中肥胖者的日间嗜睡程度更严重。上气道的更严重的狭窄和局部的脂肪堆积可能是导致肥胖患者嗜睡加重的原因 [34]。也有研究指出 [35]，OSAHS伴肥胖患者体内存在瘦素和胰岛素抵抗，产生更严重的睡眠呼吸障碍和低氧情况，从而造成白天嗜睡。BMI肥胖还增加了抑郁症的患病率，导致睡眠质量的下降，白天感到困倦，从而使患者出现日间嗜睡。

4.2. 低氧血症与日间嗜睡

随着睡眠医学的不断发展，越来越多的研究表明夜间低氧也是反映OSA疾病严重程度的重要指标之一，特别是血氧饱和度低于90%的时间占总睡眠时间的百分比。王珍等研究人员通过对打鼾者进行睡眠监测发现，AHI是引起轻中度EDS患者发病的危险因素，T90%是引起严重EDS患者发病的危险因素 [36]。夜间低氧血症并非导致OSA患者日间嗜睡的充分条件，但夜间低氧血症加剧日间嗜睡症状是不可否认的。

4.3. 鼻炎与日间嗜睡

鼻炎是一种患病率高且不断增加的综合征，相对容易改变的鼻塞是一个主要的致病因素。OSA在很大程度上是鼻部和咽部异常的结果。虽然早期的研究未能证明鼻腔阻力与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者日间嗜睡的严重程度之间存在线性关系 [37]，但在2000年，Lofaso等人提出了这一结论 [38]。目前多元回归分析显示，鼻塞是OSAS患者日间嗜睡的独立危险因素。鼻炎与OSA患者日间嗜睡相关性弱于头影测量标志、肥胖和性别，但强于年龄。最近，几篇关于鼻塞在OSA患者日间嗜睡发生中的作用的综述已经发表 [39] [40]。从解剖意义上来看，鼻部对咽部塌陷的影响是显而易见的。从神经生理学上来看，鼻部某些反射可能在维持咽部通畅方面发挥作用，但这是有争议的。研究表明，人工鼻塞明显诱导了OSA患者日间嗜睡的发生。然而，无论是阻塞性睡眠呼吸暂停患者还是非阻塞性睡眠呼吸暂停患者，鼻阻力与呼吸暂停严重程度均无线性相关性。总体而言，鼻塞是EDS的一个独立但相对较弱的危险因素。然而，在睡眠障碍较轻的非肥胖性阻塞性睡眠呼吸暂停患者亚组中，鼻阻力增加是EDS发生的一个更强的独立危险因子 [41]。鼻腔类固醇治疗和持续气道正压通气似乎能够减轻鼻部炎症，改善睡眠质量、夜间觉醒、EDS和疲劳。

4.4. 中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)与日间嗜睡

NLR作为一种新型的炎性标志物，具有价格低廉、立即获得、可重复检测等特点，在社区及基层医疗机构可以获得很大优势，因而越来越受到人们的重视。有报道称NLR与OSA患者及EDS的病情程度相关，可作为OSA的独立预测因子 [42]。尽管还没有明确的结论称NLR与EDS有相关性，但有部分报道证实其与EDS的严重程度有一定关联。

4.5. 其他因素与日间嗜睡

有文献报道抑郁、老龄化及高碳酸血症与日间–嗜睡有关，但均独立于OSA。

5. 讨论

尽管对OSA患者进行了充分的初级治疗，估计仍有9%~22%的OSA患者在继续经历EDS。OSA患者日间嗜睡的机制目前仍不够清楚，尽管神经影像学研究证实了神经元损伤的证据，但OSA患者经CPAP治疗后仍残留EDS症状的确切病理生理机制仍不清楚。但值得肯定的是目前所有的针对OSA患者相关治疗已证明对EDS的各种指标以及生活质量和工作效率指标方面有所改善。相信随着相关研究的不断深入和现代医学的进一步发展，日间嗜睡相关因素将得到更充分的诠释，为改善OSA患者日间嗜睡症状提供证据。

NOTES

^*通讯作者。