遗传性痉挛性截瘫临床诊疗的研究进展

Advances in the Clinical Diagnosis and Treatment of Hereditary Spastic Paraplegia

摘要: 遗传性痉挛截瘫是一组累及皮质脊髓束的神经退行性疾病，具有高度临床及基因异质性，主要临床表现为双下肢痉挛及相关运动障碍，可合并周围神经障碍，智力语言障碍及癫痫等神经功能障碍表现。其发病机制复杂，遗传方式多样，早期诊断困难，目前无特效治疗方案且系慢性退行性病程，常合并骨关节、消化道等功能障碍，治疗效果不佳。本文主要对HSP临床诊断及鉴别诊断、分型和治疗进展进行阐述，以利于该病的早期诊断及规范长程、多学科诊疗管理。

Abstract: Objective: Hereditary spastic paraplegia is a group of neurodegenerative diseases involving the cor-ticospinal tract, with a high degree of clinical and genetic heterogeneity. The main clinical manifes-tations are spasticity of both lower extremities and movement disorders, which may be combined with peripheral nerve dysfunction, intellectual and language impairment and other neurological dysfunctions. Its pathogenesis is complicated and genetic patterns are diverse, thus early diagnosis is difficult. The specific therapeutic regimen is deficient and the therapeutic effect is dissatisfied, moreover due to that the disease is chronic degenerative course, and often combined with bone joints, digestive tract and other functional disorders. This article mainly expounds on the clinical diagnosis, differential diagnosis, classification and treatment progress of HSP to facilitate the early diagnosis of the disease and standardize long-term, multidisciplinary diagnosis and treatment management.

1. 引言

遗传性痉挛性截瘫(hereditary spastic paraplegia, HSP)是一组累及皮质脊髓束的神经退行性疾病，以双下肢痉挛及运动障碍为主要特征，其发病机制复杂，包括胞内运输障碍、脂质和核苷酸代谢障碍、突触形成和发育障碍、轴突运输障碍、线粒体功能障碍和髓鞘维护等 [1]。临床上将HSP分为“单纯型”和“复杂型”，单纯型的临床表现只有痉挛性截瘫伴或不伴膀胱受累，复杂型除此之外还存在其他神经功能障碍(语言认知障碍、癫痫、周围神经病等) [2]。目前随着分子生物诊断学的飞速进步，HSP的分类越来越依赖遗传学检查结果，现在通用基于遗传模式和致病基因的编码分类(AD-HSP、AR-HSP、XL-HSP、Mt-HSP，SPG1-82型)。其中AD-HSP占比70%~80%，线粒体遗传只包括一个基因位点MT-ATP6，临床极为罕见 [3]。HSP属于罕见的神经遗传病，总患病率为1~10/100,000 [4]，发病年龄差异较大，涵盖新生儿到老年人。本病为儿童期运动障碍的常见遗传病。

2. 临床特征及鉴别诊断

HSP的诊断主要根据临床症状、病情进展及有无阳性家族史，并排除其他疾病，其确诊的关键是鉴别诊断，诊断的金标准是基因检测。临床主要表现为非损伤性病因的隐匿性起病的双下肢肌张力增高，活动障碍，姿势异常(可以一侧肢体为主)，可伴神经源性膀胱功能障碍及其他神经功能障碍(智力发育障碍、痴呆、癫痫、共济失调、锥体外系症状、周围神经病、肌萎缩、视听力障碍、骨骼异常或畸形、构音障碍、脑部MRI异常等) [5] [6]。查体符合上运动神经元损伤体征，可见高足弓、尖足。辅助检测包括影像学、神经电生理、代谢检查、感染免疫检查等除外其他疾病。

HSP是以双下肢痉挛及运动障碍为核心表现的神经退行病，易与其他锥体束受累病和部分神经发育障碍病混淆。主要鉴别诊断：1) 获得性脑脊髓损伤或结构性病，如：缺氧缺血性脑损伤，脑梗塞，中枢性脱髓鞘病、免疫性脑炎、热带痉挛性截瘫、艾滋病、中毒性脑病、Chiari畸形，颅内肿瘤、脊髓外伤、脊髓血管异常、脊髓栓系等。2) 其他神经退行性病，如：肌萎缩侧索硬化、脊髓小脑性共济失调等。3)其他遗传代谢病，如：异染性脑白质营养不良、Krabbe病、亚历山大病、线粒体病、甲基丙二酸血症、苯丙酮尿症、肝豆状核变性、脑铁沉积症、遗传性肌张力障碍。4) 周围性损伤，如僵人综合征、先天性肌强直等 [7]。

3. 分子遗传检测

HSP依照遗传方式可分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁遗传和线粒体遗传。目前基因检测手段可采用二代测序基因Panel、全外显子测序WES检查 + MLPA + 动态突变。基因检测阴性的临床高度疑诊患者可行全基因组测序(WGS) + RNA测序，以助诊断与鉴别诊断。HSP基因位点被命名为SPG (SPastic paraple Gia)，并按被发现的顺序编号为SPG1、SPG2和SPG3等，截止2022年发现的基因数量超过80个，且将持续增加 [8] [9] (表1)。

Table 1. HSP subtypes, genomic location, phenotype and mode of inheritance

表1. HSP亚型、基因组位置、表型及遗传方式

对于AD-HSP患者，检测SPG4、SPG3 A和SPG31型致病基因是必要的，AR-HSP患者则应首先筛查SPG11、SPG15和SPG7的致病基因，对于XL -HSP患者，可先筛查SPG2和SPG22的致病基因，散发患者首先需检测SPG4、SPG11致病基因，起病年龄小于10岁的患者应完成SPG3A的致病基因检测 [10]。诊治流程见图1。

Figure 1. Consultation and treatment flow chart of HSP

图1. HSP诊治流程图

4. 目前治疗进展

HSP为遗传性的神经元退行性病，核心病因系锥体束的变性，核心表现为下肢的上运动神经元损伤表现，但其可多部位累及，且为慢性病，目前HSP尚无明确有效的治疗手段，临床以延缓病情进展为主，结合ICF-CY康复框架其治疗可分为病因治疗、对症治疗、并发症及后遗症管理三部分。

4.1. 病因治疗

HSP病因复杂，异质性强，临床症状进展缓慢，目前基因治疗进展欠佳。大量的病因治疗研究均在临床试验或临床前研发阶段，有报道可通过基因治疗改善SPG4表型的微管蛋白丢失 [11]，但相关研究较少。

4.2. 对症治疗

目前HSP的治疗多以对症为主，包括对患者进行运动功能评估、药物治疗、康复训练治疗、外科治疗等，均以缓解临床症状为目的，难以阻止疾病进展，改变疾病最终结局。

4.2.1. 功能评估

可结合功能量表、日常生活能力及辅助检查对HSP患者肌肉骨骼和相关运动功能障碍进行评估，主要包括1) 基础运动功能评估：运动发育里程碑评估、肌力、肌张力、关节活动度，可使用以下功能量表：改良Ashworth量表、改良Tardieu量表、6分钟步行试验、10米跑/走计时试验，berg平衡量表、三维步态分析等。2) 日常生活能力评估：ADL量表，平均3~6月评估1次。3) 其他并发症辅助检查：血肌酶谱、肌肉关节B超，脊柱及骨关节X线摄片等进行功能结构评估。

4.2.2. 药物治疗

目前主要使用口服抗痉挛药物作为主要对症手段，临床常用药物包括巴氯芬、替扎尼定、氯硝西泮、丹曲林钠、乙哌立松，具有已确定的疗效，但对大多数患者，这些药物使用主要可降低肌张力、姿势等，但并没有获得显著的运动功能改善效益 [12] [13]。加巴喷丁已被用于多发性硬化症和脊髓损伤造成的痉挛，但有在SPG4患者中进行的双盲交叉试验发现，加巴喷丁与安慰剂相比，效果没有差异 [14]；SPG5患者可服用降胆固醇类药物如阿托伐他汀及鹅去氧胆酸降低异常胆汁酸水平 [12]，但需要更多研究明确疗效。早期鞘内注射巴氯芬可改善严重痉挛患者的步态，减轻患儿疼痛 [15] [16]。多靶点肌肉注射肉毒素从而改善步态步速，同时可保持肌肉张力及维持平衡 [17]，但病人步行速度难以达到正常人最大速度，并且该治疗对功能性运动改善效果尚不明确。苯酚及酒精的神经阻滞多运用于难治性局灶或多灶性痉挛。总体说来，口服降肌张力药物，靶点肉毒素注射是临床一线常用手段。

4.2.3. 康复治疗

长期联合规律康复运动训练、物理因子治疗及中西医结合治疗可有效延缓疾病进展 [18]。绝大多数HSP患者运动耐量可，故推荐中高强度运动训练包括PT训练中的肌力、耐力训练，关节肢体牵伸训练，悬吊治疗的平衡训练及站立步态训练，智能机器人步态训练 [19] 等，对增强腿部主动力量、降低拮抗肌肌张力、改善步行及平衡均有效果，有研究报道以骨盆控制训练为主的康复治疗可以提高HSP患者的平衡与步行能力 [20]。物理因子治疗包括脊髓的重复磁刺激 [21] [22]、拮抗肌肉经皮直流电刺激、痉挛肌群温热治疗、痉挛肌群和跟腱的冲击波治疗。杨宇琦 [23] 等人报道表明悬吊治疗、针灸及推拿可改善HSP患者平衡能力及步行能力。经水疗治疗后HSP病人的步速和步幅有显著提高 [24]。矫形支具治疗对于预防和矫正骨关节畸形非常必要，具体包括踝足、膝踝足、盆骨、躯干等矫形支具实现辅助支撑、持续牵拉、预防改善关节挛缩、代偿功能等。此外，为了更好地改善患者的生活自理及社会参与，无障碍环境改造也十分重要，轮椅、助行器、自助具等辅具的配备，家庭生活、社会活动环境的无障碍改造。总体说来，康复治疗需遵循科学性、循证性、可耐受、可改善、可负担的原则 [25]。

4.2.4. 外科治疗

若药物治疗及康复训练治疗疗效欠佳，可进行有创外科治疗，包括选择性脊髓后根离断术(SDR)缓解肌肉痉挛、改善生活质量 [26] [27] [28]；脚踝矫形术和腓神经刺激可增强肢体力量 [29]，微创跟腱松解术、肌肉肌腱延长术等可改善关节挛缩、延缓疾病进展，雷旭露 [30] 报道了1例小针刀治疗HSP单纯型患者，有效解除了患儿痉挛，降低患者肌张力。有研究采用脐带间充质干细胞移植治疗HSP患者取得了较好的效果 [31] [32]，但相关研究报道较少，证据级别低。

4.3. 并发症后遗症管理

HSP虽然以肢体运动障碍为核心表现，但其长病程和异质性存在多系统受累及继发损伤，且范围广有多系统多器官受累，可有泌尿系统问题：如神经源膀胱功能障碍等；骨关节系统：骨营养障碍，关节变性挛缩，骨折，脊柱侧弯等；消化营养系统：营养不良、消瘦、钙营养不良等。HSP患儿多学龄期青春期起病，易出现的心理问题且常常被忽略。以上问题均需多学科协同处理。

4.3.1. 泌尿系统

神经源膀胱定期监测泌尿系影像监测、尿动力学监测，膀胱和或尿道括约肌痉挛可用奥昔布宁、托特罗定、氯硝西泮等，必要时可膀胱镜行肉毒素注射，膀胱造瘘等 [33]。

4.3.2. 消化营养问题

定期营养及生长指标监测(身高、上臂围、体重、头围、体质指数(BMI)、骨密度、血清钙、磷、维生素D3、血红蛋白、肌酶谱等)，消化、营养、康复科协同处理。可采用吞咽功能训练，营养强化补剂，肠内营养，胃肠造瘘等措施处理。

4.3.3. 骨关节问题

定期行骨密度、脊柱及骨关节影像学检查，平均3~6个月随访1次，若有病理骨折高风险或骨折等，可1~3月随访1次。骨科、康复科协同处理。可采用运动训练、姿势管理、冲击波治疗、矫形支具、石膏固定、外科手术等措施处理。

4.3.4. 心理问题

治疗机构及家庭动态注意患儿心理健康情况，必要时及时行心理评估，心理科及家长协同处理。可采用沙盘心理、药物等措施处理 [25]。

5. 总结与展望

HSP是一种临床表现及基因型均具有高度异质性的疾病，多数患者临床症状进展缓慢，加大了早期诊断的困难，其发病机制复杂，针对病因的治疗研究仍在研发阶段，目前治疗以缓解临床症状为主，尚无行之有效的治疗手段，针对发病机制的研究可能有助于对不同基因型HSP的病因治疗，将有望对HSP患者带来更有效、个性化的治疗。

基金项目

国家自然科学基金面上项目(81571091)；重庆市卫健委及科委联合课题(2018ZDXM029)。

参考文献

NOTES

^*通讯作者Email: [e-mail]