维持性腹膜透析患者肾性贫血现状分析及治疗进展

Status and Treatment of Renal Anemia in Pa-tients with Maintenance Peritoneal Dialysis

摘要: 贫血是慢性肾病患者的重要并发症。腹膜透析(peritoneal dialysis, PD)是终末期肾脏病患者最常见的肾脏替代治疗方式之一。在亚太地区尤为普遍，约占总透析人口的2.8%~74.6%。其贫血治疗手段也不断更新，包括新研发的新型低氧诱导因子——脯氨酰羟化酶抑制剂，使用红细胞生成刺激剂、铁剂、输血，我国传统中药制剂也起到了重要作用，未来也可能出现更多纠正贫血的方法供临床医生选择。现就维持性腹膜透析患者肾性贫血治疗方法作一综述，为临床医生提供更多选择。

Abstract: Anemia is an important complication of chronic kidney disease. Peritoneal dialysis (PD) is one of the most common renal replacement treatments in patients with end-stage renal disease. Peritoneal dialysis is particularly common in the Asia-Pacific region, accounting for 2.8% to 74.6% of the total dialysis population. The treatment methods are also constantly updated, including the newly de-veloped new hypoxia-inducible factor—prolyl hydroxylase inhibitors, the use of erythropoiesis stimulants, iron agents, blood transfusion, and Chinese traditional medicine preparations also play an important role. In the future, there may be more methods to correct anemia for clinicians to choose. This article reviews the treatment methods of renal anemia in patients with maintenance peritoneal dialysis to provide more options for clinicians.

1. 引言

肾性贫血依旧是困扰慢性肾脏病(Chronic kidney disease, CKD)腹膜透析(peritoneal dialysis, PD)患者的一个重要并发症。肾性贫血在CKD的早期阶段便开始出现，并最终随着疾病的进展而逐步恶化至最终难以控制的程度。在CKD患者中贫血定义为：男性血红蛋白(hemoglobin, Hb) < 130 g/L，非妊娠女性Hb < 120 g/L，妊娠女性Hb < 110 g/L时即可诊断贫血，但应考虑患者年龄、种族、居住地的海拔高度等因素对Hb的影响 [1]。除此以外，还存在因绝对或相对性红细胞生成素产生不足导致PD患者的肾性贫血。多项研究发现，导致PD患者发生肾性贫血还可能与铁缺乏症、炎症、溶血、失血、营养不良等有关 [2]。除了上述因素导致的红细胞生成减少外，CKD患者还同时存在红细胞的存活时间缩短的现象 [2]。现治疗PD患者肾性贫血的方法众多，然而尚无最佳的治疗方式，本文将就当前的PD患者发生肾性贫血的现状及其治疗进展做一综述，以供临床肾病专科医生对此类患者进行贫血治疗时参考。

2. PD患者的贫血现状

肾性贫血是腹膜透析患者一种常见的合并症,并随着患者肾功能的不断下降，其贫血程度也逐渐加重 [3]。这也是导致PD患者生活质量下降，心血管疾病风险升高，住院次数增加，认知障碍和死亡率增加的主要原因 [4]。一项纳入来自193家医疗机构共3603例PD患者的临床研究发现，平均Hb范围为110~113 g/L。Hb维持在100~119 g/L的患者占53%~59%，4%~12% ≥ 130 g/L，16%~23% < 100 g/L [5]。2009年上海市进行了一项多阶段抽样调查，所纳入的3326例患者中，18岁以上社区居民贫血患病率为1.7%，而其中532例CKD患者的贫血患病率为3.0%；透析患者贫血患病率则高达91.6%~98.2% [6]。2012年我国6个一线城市的腹膜透析中心联合调查数据显示，在613例PD治疗患者中，贫血发生率高达53.5% [7]，目前对于治疗PD患者肾性贫血的方法仍有待进一步提高掌握。

3. 肾性贫血治疗方法

3.1. 低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂

低氧是刺激红细胞生成的经典途径，HIFs是参与细胞低氧的主要介质，Roxadustat (艾瑞卓®)是一种口服小分子HIF-HF抑制剂，用于治疗透析依赖性CKD、非透析依赖性CKD和慢性肾脏病患者的贫血及骨髓增生异常综合征。这种药物可逆地结合并抑制HIF-脯氨酸羟化酶用于HIF家族转录因子在正常氧气条件下的降解 [8]。最终因内源性促红细胞生成素产生增加而刺激患者红细胞的生成。HIF调节基因的表达用于应对低氧水平，可促进红细胞生成和铁代谢 [8]。2018年12月17日罗沙司他已在中国获批 [9] 用于临床。

3.2. 红细胞生成刺激剂

所有红细胞生成刺激剂(Erythropoiesis-stimulating agent, ESAs)都能通过刺激促红细胞生成素(Erythropoietin, EPO)受体产生EPO而诱导红细胞分化成熟。ESAs的血液峰值浓度或受体亲和力的差异可能会通过激活受体的沉默通路或引起局部表达等不同的方式作用于EPO受体，最终表现出不同的治疗效果，具体信号传导通路有待进一步研究。第一代ESA包括两个短效重组人促红细胞生成素(rHu-EPO) (分为α型及β型)。之后，ESA的第二代被开发出来，其是在原有的EPO分子基础上增加了2条寡糖链形成的。二代ESA特点在于其作用时间较长，受体亲和力较低。近年来rHuEPO-α、rHuEPO-β的生物仿制药也在许多国家获得了上市许可。且已被证明可以有效地纠正大多数CKD患者的贫血，安全性可接受 [10]。然而，一些随机临床试验也强调了ESAs在纠正贫血的同时患者相关心血管事件、静脉血栓形成、癌症等风险增加 [11]。

3.3. 新型铁剂化合物

在2011年，美国一项回顾性分析显示，17,842例PD患者及256942例HD患者中有86.9% HD患者接受ESA治疗，而只有约71.4%的PD患者接受ESA，由此可以可推测HD患者贫血似乎比PD患者更加严重 [12]。而这可能与HD患者残存肾功能更差，更经常应用肝素以及长期慢性失血有关。铁缺乏在HD治疗的患者中也更为常见 [13]。补充铁剂是治疗CKD患者肾性贫血的重要措施。目前新型IV铁化合物被开发并应用于临床治疗肾性贫血。此外，新的口服铁分子显示了磷酸盐结合的新作用，这对CKD患者在治疗肾性贫血方面提供了新方案。

3.3.1. 静脉注射铁剂

羧麦芽糖铁是一种I型多核铁(III)-羟基碳水化合物，多项针对缺铁性贫血及CKD的临床试验证实，与蔗糖铁相比该高活性物质，促使铁蛋白升高更高，纠正贫血的时间更短 [14] [15]。一项关于非透析CKD的随机研究发现，非右旋糖酐铁(羧麦芽糖铁)组Hb增加113 g/L，蔗糖铁组Hb增加92 g/L [16]。目前，羧麦芽糖铁在许多欧洲国家可用来治疗透析和非透析CKD患者的贫血。

3.3.2. 口服铁剂

口服铁剂化合物是一种较好的选择，对未进行透析的患者作为优选 [17]。近年来，新的口服铁分子被开发出来。脂质体铁是具有脂质体膜的焦磷酸铁。在一项针对非透析的CKD患者的大型试验中，与脂质体铁相比，静脉补铁治疗虽然在短期内增加Hb更快。然而，最终Hb的增加与两种治疗方法相似 [18]。但口服脂质铁用药途径简单、并发症少，所以更被大众接受。

3.3.3. 铁基磷酸盐结合剂

铁基磷酸盐结合剂目前主要治疗CKD患者的高磷血症。在HD患者中，患者体内显示铁蛋白水平升高 [19] [20]，血清铁和转铁蛋白饱和度升高 [21]，ESA用量减少25% [21]。在3~5期CKD患者中进行的一项双盲、安慰剂试验，显示未进行透析转铁蛋白和Hb水平升高 [22]。有动物实验表明铁基磷酸盐结合剂可能减轻血管钙化 [23] [24]。然而，目前尚缺乏相关人体试验数据，还需进一步针对性地临床研究以明确其疗效及安全性。

3.3.4. 含铁透析液

在HD患者的治疗中，亦有研究团队尝试将铁盐加入透析液以治疗肾性贫血。在Ajay Gupta等 [25] 的研究中，证实这种替代方法可增加转铁蛋白饱和，稳定的Hb水平，降低ESA和铁需求。

3.3.5. 铁调素抗体类药物

铁调素因炎症而增加，因此，它减少了铁的可用性 [26]，导致慢性炎症性贫血。它受到红铁酮(ERFE)的负调控，ERFE促进铁的吸收和从体内储存到血液的输出 [27]。考虑到这些依据，铁调素已成为改善铁状态的新分子靶点。Spigelmers是合成的核苷酸寡核苷酸链，它与特定的目标分子结合。雷可肽(Lexapeptide)是研究用于治疗贫血的这类分子，可降低铁调素水平，增加血清铁含量 [28]。抗冻蛋白是人工合成的脂蛋白(人类蛋白质，储存和运输不同的分子与塑料结合位点)。PRS-080已被证明是一种抗肝磷脂的抗凝剂，可促进铁从储存库动员到血液中。

3.4. 输血治疗

尽管CKD的贫血目前有专门的治疗方法，但过去20年积累的临床数据表明，仍有继续需要输血(RBCT)，这是由于红细胞生成素刺激剂(ESA)的未充分利用或其他原因，如活动性出血，骨髓抵抗、骨髓纤维化或感染等原因。Eschbach等 [29] 最初的ESA研究指出ESA对复杂原因导致的贫血原因无反应，其原因包括骨髓纤维化、囊性纤维性骨炎、骨髓炎、急性和慢性失血等。

CKD患者中RBCT的另一个原因可能是Hb目标驱动或急性疾病。加拿大一项针对门诊透析患者的研究显示，RBCT最常见的原因是Hb过低(92%) [30]。较少见的原因包括胃肠出血(9.9%)和手术失血量(8.6%)。值得注意的是，只有4.5%的患者有严重贫血的症状，需要进行RBCT。最近两项来自不同卫生保健系统的观察性研究发现，住院环境、周围血管疾病和近期住院是RBCT的主要危险因素 [31]。现有疗法未充分利用的可能性被认为是CKD中RBCT的一个潜在影响因素。

3.5. 基因治疗

EPO基因治疗是基于传感器(用病毒载体对皮肤组织修饰以生产EPO和皮下植入)的发展。目前第一个化合物及换能器自体再生基因治疗(TARGT)系统正在评估 [32]。

3.6. 中药补血剂的应用

中医认为，气为血之帅，血为气之母，血是由营气和津液组成的。中药有大量的生血补血药方和中成药。如生血宁片(铁叶绿酸钠)益气补血，在治疗腹膜透析患者肾性贫血、能改善患者因长期使用促红细胞生成素及铁剂所带来的微炎症状态且安全性较高 [33] [34]。有研究显示药芪归升血汤治疗CKD3~5期并发肾性贫血患者，血红蛋白、血细胞比容、血清铁蛋白、运铁蛋白饱和度等水平均比治疗前明显提升且高于非暴露组，治疗组中医证候改善情况也优于对照组 [35]。除此之外其他中药补血剂包括健脾益肾养血颗粒、八珍颗粒、黄芪注射液、复方阿胶浆等。

4. 小结

CKD是一种世界性的疾病，肥胖、糖尿病和高血压作为CKD独立危险因素，影响着CKD患者远期预后及人均寿命，许多CKD患者在病程中会出现贫血。临床研究转向了刺激红细胞生成的其他机制/途径。HIF稳定剂无疑是最吸引人的药物。细胞内HIF的表达在所有组织中既不是连续的也不是等效的。间歇给药可能会重新设定其细胞内的活性，这是许多细胞的特异性反应，各种细胞过程的反应程度对缺氧严重程度的依赖。CKD患者，特别是腹膜透析患者 [36]，生存率不断上升，并受到多种并发症或合并症的影响。新化合物的引入，如肌动蛋白类似物，它可以同时治疗贫血和骨质疏松。鉴于这些制剂在红细胞生成的不同阶段起作用与促红细胞生成素具有协同作用的理论优势，可改善无效的红细胞生成。腹膜透析患者的肾性贫血治疗仍要遵循个体化原则，在未来可能会有更多的方法供临床医生选择，不同药物之间的互相搭配也许会有意想不到的收获。

利益冲突声明

所有作者均声明不存在利益冲突。

基金项目

山东省自然科学基金项目(ZR2019MH126)；山东省医药卫生科技发展计划项目(2018WS404)。