轻度认知障碍和阿尔茨海默病中的视觉事件相关电位研究

A Study of Visual Event-Related Potentials in Mild Cognitive Impairment and Alzheimer’s Disease

摘要: 轻度认知障碍(MCI)往往是阿尔茨海默病(AD)的早期表现，两种疾病的常规诊断方法(神经心理学测试和临床诊断)出现误诊的概率较高。近期有较多学者使用事件相关电位技术(EEG)探讨MCI和AD的诊断，纳入的研究都至少对健康老化、MCI和AD中的两项进行探究。脑成像技术(EEG)证实P3b在MCI和AD中显示出明显的振幅下降，对MCI和AD的诊断提供了新的关键指标。未来研究应该继续探索事件相关电位在相关疾病诊断中潜在的更多指标，并探索后续治疗探索的有效措施。

Abstract: Mild cognitive impairment (MCI) is often an early manifestation of Alzheimer’s disease (AD), and the conventional diagnostic methods (neuropsychological testing and clinical diagnosis) for both disorders have a high probability of misdiagnosis. Recently, many scholars have used event-related potential technology (EEG) to explore the diagnosis of MCI and AD. All the included studies investigated at least two of healthy aging, MCI and AD. Brain imaging (EEG) confirmed that P3b showed significant amplitude decrease in MCI and AD, providing a new key indicator for the diagnosis of MCI and AD. Future research should continue to explore more potential indicators of event-related potential in the diagnosis of related diseases and explore effective measures for subsequent treatment.

1. 引言

轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)是介于正常衰老和痴呆之间的一种中间状态，是一种认知障碍症候群。与年龄和教育程度匹配的正常老人相比，患者存在轻度认知功能减退，但日常能力没有受到明显影响 [1] 。阿尔茨海默病(AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病 [2] 。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。

认知过程与大脑活动模式(ERPs)的变化有关。这些ERPs的变化可能在那些因轻度认知障碍(MCI)和阿尔茨海默病(AD)而受到认知下降的人当中更加突出。据统计，每年约有12%的MCI患者发展为AD，其余部分保持稳定或发展为其他类型的痴呆症 [2] ，这些不同的轨迹可能可以通过不同的MCI亚型有关 [3] 。

由于人类平均寿命的延长，MCI和AD的诊断率都在上升，然而目前诊断MCI和AD的方法有许多局限性 [4] 。例如，传统测试无法准确诊断轻度认知障碍的全部亚型 [5] 。此外，仅使用神经心理学测试会产生许多假阳性，因此需要拓展其他测试方法，更准确诊断的途径之一是使用脑电图。通过检查对认知要求更高的视觉任务执行过程中大脑活动模式的差异，有可能以比现有方法更高的灵敏度和特异性区分这些亚型。

事件相关电位的方法可以使研究人员测量大脑对特定认知功能的反应，并检测组间认知功能的细微变化。每个事件相关电位成分都有一个与认知过程强度相关联的特定振幅，以及一个与任务所需处理时间相关联的潜伏期。在被动和主动任务中都可以引发事件相关电位。被动任务不要求参与者注意呈现的刺激，而主动任务要求参与者积极参与任务(例如，响应刺激按下按钮)。被动任务和主动任务引发的脑电成分不同，如下所述。

2. 视觉任务中的ERPs

2.1. 视觉任务中测量的事件相关电位

涉及感知和感觉处理的成分包括N70、N100、P100、N150、N160和P200 [6] [7] [8] 。

N70和N150事件相关电位成分是在涉及模式反转的视觉范式中引发的，但N150也涉及早期知觉加工。P100被认为是早期视觉处理的基础 [9] ，因为它是由各种视觉刺激引起的，包括颜色、闪光、形状、运动，甚至图像的出现。N100和P200成分都与传入信息的初级知觉加工和对视觉刺激的早期注意分配有关。N160则是研究视觉刺激注意力分配的理想指标 [10] 。尽管这些成分在研究与年龄相关的认知衰退中很重要，但在研究衰老和认知衰退中的事件相关电位时，这些早期视觉事件相关电位成分经常被忽略。

中晚期成分是研究最广泛的成分，包括N2b、N2pc、失匹配负波(MMN)和P3b。其中，N2b反映了在主动注意期间对视觉刺激的处理，包括对运动的处理，而N2pc与目标刺激的处理和将注意力转移到目标的能力特别相关。MMN与无需直接注意就能察觉刺激变化的能力有关，并通过被动任务来测量。最后，P3b涉及基本的认知过程，如注意力和记忆，是与视觉任务相关的最常见的分析成分之一。

2.2. 视觉任务中与年龄相关的事件相关电位变化

在P100进行的关于年龄相关变化的部分研究中报告了振幅的降低 [11] [12] ，而另一些没有发现振幅的年龄相关变化 [13] [14] 。P100潜伏期也显示出喜忧参半的结果，一项研究报告没有因年龄而改变 [15] ，另一项研究表明因年龄而P100延长 [16] 。

同样，关于P200年龄相关变化的研究也不一致。关于P200潜伏期，两项研究报告了年轻人和老年人之间相似的潜伏期 [17] [18] ，但只有一个研究报告了随着年龄的增长而延长 [19] 。不同研究间的结果无法取得一致，导致需要更多的研究来了解年龄对P100和P200的影响。

在衰老研究中研究人员对MMN、N2b和P3b的兴趣超过了早期的成分。MMN的振幅随着年龄的增长而降低，这表明老年人对视觉刺激的前注意处理能力下降，而N2b的振幅有延迟现象，这表明老年人需要更多的时间来处理和注意刺激。同样，许多研究发现P3b潜伏期随着年龄的增长而延长 [20] [21] ，这表明老年人处理速度可能会降低。此外，与年轻对照组相比，老年人的顶叶区域振幅降低 [21] 。然而，与年轻对照组相比，老年人额叶P3b振幅似乎增加。顶骨区域的振幅下降与效率较低的表现有关，而额叶振幅的增加表明老年人需要额外的区域参加来完成同样难度的任务。关于N2b和P3b的研究一致表明：这两个成分可能是与年龄相关的认知衰退的良好指标 [22] 。

N170和N400也在健康老龄化人口中进行了检查。一项研究报告称，N170潜伏期似乎保持稳定，而与年轻对照组相比，老年人在面部识别任务中的振幅变小 [23] 。这一发现表明，随着年龄的增长，人们面部刺激的处理能力下降。老年人语言处理的研究表明，与年轻对照组相比，老年人的振幅更小，潜伏期更长，这表明健康的认知老化会减少语义信息的处理。

N300、P450、P600和CDA是在需要记忆处理的任务中引出的成分。P450显示随着年龄的增大，其振幅减小，潜伏期延长。同时，随着年龄的增长，P600和N300振幅也变小，分别代表记忆编码和提取的减少。最后，CDA也显示出随着年龄的增长而下降，尤其是那些有发展成轻度认知障碍风险的人 [23] 。这些成分的变化与健康衰老时出现的记忆力、速度和准确性下降有关。

从认知健康的老年人的视觉范式中得出的关于事件相关电位的现有文献表明，一些事件相关电位成分(如P3b和N2b)可以清楚地区分年轻人和老年人。因此，这些成分也可能有助于区分健康衰老、轻度认知障碍和阿尔茨海默病。

3. 认知过程中的ERPs

3.1. 感觉加工中测量的事件相关电位

涉及感觉加工的成分包括N70、N150、N160、P100、 N100、P200、N200、MMN。

只有一项研究检查了N70、N150和N160。这项研究使用视觉模式反转范式比较了健康老年人和轻度认知障碍患者，发现N70或N150振幅或潜伏期没有群体差异 [24] 。在轻度认知障碍人群中，药物治疗不会影响N70或N150成分，这表明胆碱酯酶抑制剂不会影响这些早期感觉过程。第二项研究在健康的老年人以及患有sMCI、pMCI和AD的人群中使用奇数和n-back任务检查N160，发现四组中的N160潜伏期没有差异 [25] 。

大多数研究报告：与健康老年人相比，轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者的P100振幅没有变化 [26] [27] 。然而，各有一项研究发现轻度认知障碍和阿尔茨海默病的振幅增加与降低 [28] [29] 。P100在不同实验组间差异的无法解释视觉任务中的潜伏期效应。一项研究报告了健康老年人和阿尔茨海默病患者之间潜伏期的减少，但这种差异仅存在于一个电极位点(O1)。

四项研究表明，轻度认知障碍或阿尔茨海默病患者之间的振幅或潜伏期没有差异 [28] [29] [30] [31] 。两项研究报告了与健康老年人相比，轻度认知障碍或阿尔茨海默病患者的N100振幅较小 [32] [33] 。没有研究报告N100潜伏期的群体差异。

在检查P200的三项研究中，有两项集中在各组之间的振幅差异上。一项研究发现患有遗忘型轻度认知障碍(aMCI)的人和AD与健康的老年人相比表现出较小的P200振幅 [34] 。相比之下，另外两项研究报告了健康老年人和患有aMCI和AD的人之间的P200振幅没有差异。一项研究检查了大脑活动的头皮分布，发现轻度认知障碍患者的左半球有活动，而健康老年人的右半球有活动。

认知能力下降引起的P200潜伏期变化也不一致。研究表明，与健康老年人相比，aMCI、pMCI和AD中P200潜伏期延长，同时，P200潜伏期可以区分进行性和稳定性轻度认知障碍患者，敏感性为88%，特异性为77% [35] 。

关于N200的N2pc亚成分，多域遗忘型轻度认知障碍患者的振幅与健康老年人相比更小，但潜伏期相似。同一研究人员发现，N2pc振幅可以区分健康老年人和多域遗忘型轻度认知障碍患者，灵敏度为77%~91%，特异性为53%~76% [36] 。然而，一项研究报告称，健康老年人、轻度认知障碍患者和阿尔茨海默病患者之间的N2pc振幅没有群体差异。与健康老年人相比，N2cc显示出相似的振幅，但延长了mdaMCI患者的潜伏期。当区分健康老年人和mdaMCI患者时，发现N2cc潜伏期具有高敏感性(92%)和良好特异性(84%)。

虽然MMN经常被用来衡量对刺激呈现变化的自动反应的差异，但很少有研究在考察认知功能变化时关注这一部分。一项研究报告称，与健康的老年人相比，轻度认知障碍患者的振幅较小 [37] 。相比之下，有研究报告了健康老年人与轻度认知障碍患者和阿尔茨海默病患者之间以及轻度认知障碍患者与阿尔茨海默病患者之间的可比MMN振幅 [38] 。然而，患有轻度认知障碍和阿尔茨海默病的人在反复暴露于更多的异常情况下后，表现出比健康老年人更大的MMN振幅，这表明轻度认知障碍和阿尔茨海默病参与者检测变化的能力下降，并且需要增加对刺激的暴露来检测异常情况。

3.2. 语义处理任务中测量的事件相关电位

对N400成分的研究发现，与健康的老年人相比，患有阿尔茨海默病的人表现出较小的N400振幅，一些研究人员发现这些差异仅出现在前额叶或后部区域。当区分健康老年人和阿尔茨海默病时，N400振幅似乎具有极好的特异性(91%)，但敏感性仅为55% [39] 。另外两项研究报告说，AD和MCI患者的N400比健康老年人振幅更大，尽管这种差异仅在AD的额叶部位发现，并且只对MCI患者趋势明显 [40] [41] 。只有一项研究测量了N400潜伏期，并在健康老年人和阿尔茨海默病患者中都发现了类似的潜伏期。

3.3. 记忆过程中的ERPs测量的事件相关电位

涉及记忆过程的成分包括N300、P450、P600、CAD。

只有一项研究使用N300检查了记忆提取缺陷。研究人员发现，与健康的老年人相比，轻度认知障碍患者的N300振幅增加，而阿尔茨海默病患者的N300振幅降低 [42] 。与健康对照组相比，轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者的N300s延长。

两项研究报告了健康老年人和认知能力下降的人之间的P450差异，结果相互矛盾。一项使用n-back任务的研究发现，与健康老年人和轻度认知障碍患者相比，阿尔茨海默病的振幅较小，潜伏期相似 [43] ；而另一项报告了阿尔茨海默病的振幅增加，与健康老年人相比，前部区域的潜伏期延长，但后部区域的潜伏期较短 [44] 。

检查P600的一项研究使用了单词重复任务，发现与健康的老年人相比，患有阿尔茨海默病的人表现出较大的左额振幅 [44] 。在此研究的结果中发现P600振幅区分健康老化和阿尔茨海默病，灵敏度为91%，特异性为73%。

虽然已经有许多研究检查了健康老龄化中的CDA，但我们发现只有一份报告检查了轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者的CDA成分 [45] 。与健康老年人相比，轻度认知障碍患者的CDA振幅增加，而与轻度认知障碍患者和健康对照组相比，阿尔茨海默病患者的CDA振幅降低。研究还发现，CDA振幅可以区分健康老年人和轻度认知障碍患者，特异性为85%，敏感性为63%，区分轻度认知障碍和阿尔茨海默病，特异性为80%，敏感性为69%。

4. 总结与展望

轻度认知障碍与阿尔茨海默病的影响因素复杂，本研究基于事件相关电位技术，探讨MCI与AD两种疾病在视觉任务和其他不同的认知过程中所测量到的ERPs之间的异同，初步探索了与此相关的MCI和AD潜在的神经机制。

结果发现：P3b潜伏期和振幅在区分健康老年人和轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者的有效性方面都有较强的稳定性。这些结果表明P3b在个体基础上可能有助于确定发展成轻度认知障碍和/或阿尔茨海默病。

本研究着眼于与MCI和AD有关的认知过程引发的ERPs，但对于两种疾病复杂的临床表现，其效应量还是微弱的。下一步研究可以基于ERPs的不同表现去探索MCI进一步发展为AD的发病机制，同时可以聚焦到更加细微的部分开展验证研究。此外基于整体的事件相关电位模式，可以进行脑地形图与脑磁图的特征提取，为MCI何AD谱系的分类和预测提供更加多元且直观的信息，但这对于脑电相关技术的要求较高，未来需要跨学科的医学研究者才能完成。