摘要: 目的：探讨III期乳腺癌患者治疗前系统性炎症反应指数(SII)、中性粒细胞–淋巴细胞比值(NLR)、血小板–淋巴细胞比值(PLR)和单核细胞–淋巴细胞比值(MLR)与预后的相关性。方法：纳入2013年12月~2018年12月期间在陕西省肿瘤医院确诊为III期乳腺癌86例患者。计算患者SII、NLR、PLR和MLR的最佳截断值，并分为高、低水平组。观察4项指标高、低水平组与临床病理特征的关系。比较高、低水平组生存时间(OS)差异。对影响预后的因素行单因素、多因素分析。结果：III期乳腺癌患者3、5年存活率为72.3%、55.4%。SII、NLR、PLR的高水平组和MLR低水平组的OS较SII、NLR、PLR低水平组和MLR高水平组短。单因素分析结果显示，未接受放疗、高SII、高NLR、高PLR影响III期乳腺癌患者OS的不良因素(P < 0.05)。Cox多因素分析结果显示：是否放疗(HR = 0.432, 95% CI: 0.217~0.861, P = 0.017)、SII评分(HR = 2.865, 95% CI: 1.019~8.054, P = 0.046)是影响III期乳腺癌患者OS的独立预后因素。结论：高SII、高NLR、高PLR的III期乳腺癌患者OS较短，其中SII ≥ 306.99是III期乳腺癌患者OS的独立影响因子。
Abstract:
Objective: To explore the correlation between pre-treatment systemic immune-inflammation index (SII), neutrophil to lymphocyte ratio (NLR), platelet to lymphocyte ratio (PLR), monocyte to lym-phocyte ratio (MLR) and prognosis in the stage of breast cancer patients. Methods: The clinicopath-ologic data of patients diagnosed with stage III breast cancer from December 2013 to December 2018 in Shaanxi Cancer Hospital were retrospectively analyzed. The optimal cut-off values of SII, NLR, PLR and MLR were calculated and divided into high and low level groups. Observe the rela-tionship between the high and low level groups of the four indicators and the clinicopathological features. Compare the survival time (OS) differences between the high and low level groups. The factors affecting the prognosis were analyzed by Univariate analysis and multivariate regression analysis. Results: The 3- and 5-year survival rates of patients with stage III breast cancer were 72.3% and 55.4%. The OS of SII, NLR, PLR high level group and MLR low level group was shorter than that of SII, NLR, PLR low level group and MLR high level group. Univariate analysis results showed that non-radiotherapy, high SII, high NLR, high PLR affect the adverse factors of OS in patients with stage III breast cancer (P < 0.05). The Cox multivariate analysis results showed that whether radiothera-py (HR = 0.432, 95% CI: 0.217~0.861, P =0.017) and SII score (HR = 2.865, 95% CI: 1.019~8.054, P = 0.046) were the independent prognostic factors affecting the OS in the patients with stage III breast cancer. Conclusion: Stage III breast cancer patients with high SII, NLR and PLR have shorter OS, and SII ≥ 306.99 was the independent influencing factor.
1. 引言
近年来基于早诊断、早治疗，乳腺癌患者的生存率已有很大提高，但相比与早期乳腺癌患者，III期乳腺癌患者的预后仍较差 [1]。目前已有多种指标用于评价乳腺癌患者预后，包括TNM分期、肿瘤病理类型、肿瘤标记物等，但对于同分期、同病理患者，其预后仍不同。因此，学界尝试用许多潜在指标来辅助预测同期患者预后。恶性肿瘤的发生、发展通常与慢性炎症相关 [2]，部分研究表明 [3] [4] [5]，接受治疗前外周血炎症指标，如：系统性炎症反应指数(systemic immune-inflammation index, SII)、中性粒细胞–淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)、单核细胞–淋巴细胞比值(monocyte to lymphocyte ratio, MLR)和血小板–淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio, PLR)，与食管癌、胃癌、宫颈癌的预后密切相关。也有研究证实 [6]，乳腺癌患者新辅助化疗前外周血NLR、PLR水平与疗效显著相关，然而目前临床上很少研究炎症指标与III期乳腺癌患者预后的相关性。本研究通过回顾性分析SII、NLR、PLR、MLR，4种炎症指标与III期乳腺癌临床病理特征的关系，探讨其与III期乳腺癌患者预后的相关性。
2. 资料与方法
2.1. 临床资料
本研究选取2013年12月~2018年12月期间在陕西省肿瘤医院确诊为III期乳腺癌86例患者。纳入标准：a) 入组患者均经穿刺活检或术后病理证实；b) 入组患者为初次接受手术或化疗或放疗；c) Karnofsky功能得分(KPS) ≥ 80分；d) 入组患者均有完整的临床记录和随访资料；e) 无血液系统疾病等影响患者血常规检测的相关疾病。患者的排除标准如下：a) 血液检测前1周内合并感染以及接受抗生素治疗或接受血制品及相关药物治疗；b) 男性患者；c) 合并其他肿瘤病史及双乳癌；d) 合并严重精神性、器质性疾病。根据纳入和排除标准最终筛选出83例符合条件患者，其中：年龄26~82岁，平均年龄49岁；身体质量指数(BMI)为16.2~32.8 kg/m2、平均BMI 24.1 kg/m2。本研究经医院伦理委员会批准。
2.2. 分类标准及反应评价
肿瘤大小由样本的最大直径决定的。TNM分期系统由美国癌症联合委员会(AJCC)和国际癌症控制联盟(UICC)第8版TNM分期进行。病理类型分为导管癌、小叶癌等。乳腺癌分子亚型分为Luminal A型、Luminal B型、HER-2阳性型和三阴性。
2.3. 数据收集
统计患者的性别、年龄、BMI、治疗方式等情况。收集患者初次治疗前1周内血常规结果，并计算SII、NLR、PLR和MLR。外周静脉血标本采集于确诊乳腺癌后、手术或化疗或放疗前。SII = 外周血血小板计数 × 外周血中性粒细胞计数/外周血淋巴细胞计数；NLR = 外周血中性粒细胞计数/外周血淋巴细胞计数；PLR = 外周血血小板计数/外周血淋巴细胞计数；MLR = 外周血单核细胞计数/外周血淋巴细胞计数。
2.4. 随访
采用门诊或住院复查、电话回访等方式记录患者辅助治疗后情况，直到死亡或失去随访。随访终点为 2021年10月1日。总生存期(OS)表示从手术或化疗或放疗到死亡或失去随访的时间跨度。
2.5. 统计学方法
本研究采用SPSS26.0软件对数据进行统计学分析。计数资料组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法进行患者生存分析并绘制患者生存曲线，选用Log-rank法进行组间差异比较。应用Cox比例风险回归模型进行单因素及多因素生存分析，获得影响乳腺癌患者预后的独立危险因素。应用ROC曲线下面积来检验预后影响因子的效能。P < 0.05为差异具有统计学意义。
采用受试者工作特征(receiver operating characteristic curve, ROC)曲线所得坐标值计算最大约登指数(Youden index)，进而确定SII、NLR、PLR和MLR的最佳截断值。
3. 结果
3.1. 确定患者SII、NLR、PLR和MLR的最佳截断值
分别以患者初次治疗前的SII、NLR、PLR和MLR指标作为检验变量绘制ROC曲线，并根据ROC曲线坐标计算约登指数，以约登指数最大值所对应的SII、NLR、PLR和MLR值为其各自的最佳截断值。计算得出的SII (P = 0.009)、NLR (P = 0.205)、PLR (P = 0.004)和MLR (P = 0.065)的最佳截断值分别为306.99、1.68、155.02和0.17，约登指数的最大值分别为0.318、0.16、0.429和0.233。
3.2. 炎症指标与III期乳腺癌患者临床病理特征的关系
分别以SII、NLR、PLR和MLR的最佳界值做为分界点，分别将患者分为SII高水平组(SII ≥ 306.99)与低水平组(SII < 306.99)、NLR高水平组(NLR ≥ 1.68)与低水平组(NLR < 1.68)、PLR高水平组(PLR ≥ 155.02)与低水平组(PLR < 155.02)和MLR高水平组(MLR ≥ 0.17)与低水平组(MLR < 0.17)，分析SII、NLR、PLR和MLR与III期乳腺癌临床病理特征之间的关系。结果见表1。
Table 1. Correlations between SII, NLR, PLR, MLR and clinicopathological factors in patients with stage III breast cancer
表1. SII、NLR、PLR和MLR与III期乳腺癌患者临床病理特征的关系
至观察截止时，患者3、5年存活率为72.3%、55.4%。SII、NLR、PLR的高水平组和MLR低水平组的OS较SII、NLR、PLR低值组和MLR高值组短。
3.3. 影响III期乳腺癌患者OS的单因素分析
生存分析结果显示，未接受放疗、高SII、高NLR、高PLR影响III期乳腺癌患者OS的不良因素(P < 0.05) (见表2)。
Table 2. Univariate analysis of patient survival time
表2. 影响患者OS的单因素分析
3.4. 影响III期乳腺癌患者OS的多因素分析
Cox多因素回归分析结果显示，是否放疗(HR = 0.432, 95% CI: 0.217~0.861, P = 0.017)、SII评分(HR = 2.865, 95% CI: 1.019~8.054, P = 0.046)是影响III期乳腺癌患者OS的独立预后因素。见表3。
Table 3. Multivariate analysis of patient survival time
表3. 影响患者OS的多因素分析
4. 讨论
自1863年由Rudolph Virchow提出炎症与恶性肿瘤的相关性以来 [7]，越来越多研究证实，慢性炎症在恶性肿瘤的生长、浸润、转移中起着重要作用。其中中性粒细胞、淋巴细胞、血小板则被认为是影响恶性肿瘤进展的独立预后因素 [8]。因此有学者认为，在外周血中至少两项炎症细胞的比值即炎症指数，被认为能够更好地反应机体炎症状态 [9]。目前已有部分炎症指标被证实与食管癌、胃癌、宫颈癌相关，然而关于炎症指标对乳腺癌预后的影响却鲜有报导。在本研究中，我们评估了4种炎症指标：SII、NLR、PLR和MLR与III期乳腺癌患者预后的相关性，结果表明在患者接受治疗前获取的SII评分是III期乳腺癌患者的独立预后因素，高SII与较差的OS相关。
目前研究发现 [10]，血小板通过增加促肿瘤血管生成和生长因子诱导肿瘤细胞的生长和转移，并且帮助肿瘤细胞在转移过程中与其他细胞黏附，以躲避免疫系统监测 [11]。同时肿瘤细胞激活血小板，诱导血小板聚集，促进肿瘤相关血栓形成，使机体处于高凝状态 [9]。高血小板计数与肿瘤预后不佳相关 [12]。淋巴细胞和中性粒细胞作为机体免疫细胞，在抑制肿瘤细胞侵袭和增殖中起重要作用 [13]。淋巴细胞可以释放细胞因子(如IFN-β和TNF-α)，对肿瘤细胞起到监视、杀灭作用 [14]。淋巴细胞数量减少会削弱机体抗肿瘤免疫反应 [6]。中性粒细胞通过释放细胞因子(血管内皮生长因子、环氧化酶-1、前列腺素E2等)，促使肿瘤细胞转移、肿瘤血管生成 [15]。高中性粒细胞计数、低淋巴细胞计数均可促进肿瘤生长和进展。
单核细胞则在机体发生炎症反应时，分泌肿瘤趋化转因子帮助肿瘤生长和逃避免疫监测 [16]。结合以上讨论，SII、NLR、PLR和MLR与肿瘤生长、发展具有相关性。在本研究中，SII ≥ 306.99、NLR ≥ 1.68、PLR ≥ 155.02患者的OS优于SII < 306.99、NLR < 1.68、PLR < 155.02患者，生存曲线间差异存在统计学意义。
在本研究多因素分析中，NLR、PLR没有显示出较好的预测价值，而SII对血小板、中性粒细胞和淋巴细胞计数的综合指标是预后的独立因素，因此SII ≥ 306.99是III期乳腺癌患者OS的独立影响因子。SII可与其他生物标志物结合使用，以识别预后不良患者，警示临床医生对患者进行重新评估与管理。但本研究仍存在一定局限性，研究回顾性分析了来源于单一中心的数据，收集数量有限并且可能存在一定偏移。因此，目前的研究结论仍期待多中心、大样本的前瞻性研究来验证。
声明
该病例报导已获病人知情同意。