2型糖尿病与前列腺癌发生及进展的关系探讨

The Relationship between Type 2 Diabetes Mellitus with the Occurrence and Progression of Prostate Cancer

摘要: 2型糖尿病(T2DM)和前列腺癌(PCa)是影响公民健康的两大严重的疾病。T2DM可增加多种恶性肿瘤的发生及进展，如结肠癌、胰腺癌等，但目前学界关于T2DM与PCa两者之间的关系尚有争议。研究发现T2DM通过多种机制影响PCa发生及进展：高血糖状态、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、性激素水平、降糖药物等。本文就T2DM与PCa发生发展的相关性及其可能影响机制的相关研究进展进行综述。

Abstract: Type 2 diabetes mellitus (T2DM) and prostate cancer (PCa) are two serious diseases affecting the health of citizens. T2DM can increase the occurrence and progression of various malignant tumors, such as colon cancer and pancreatic cancer. However, the relationship between T2DM and PCa is still controversial. Studies have found that T2DM affects the occurrence and progression of PCa through multiple mechanisms: hyperglycemia, hyperinsulinemia, insulin resistance, sex hormone levels, hypoglycemic drugs, etc. This article reviews the research progress on the correlation be-tween T2DM and the development of PCa and its possible influencing mechanism.

1. 引言

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)和前列腺癌(prostate cancer, PCa)是影响全球公民身体健康的两大日益严重的问题。随着我国城市化发展，T2DM的发病率逐年升高，依据WHO的预测，到2035年全世界T2DM患病人数将由3.82亿上涨至5.92亿 [1]，T2DM已成为世界范围内的主要公共卫生问题。与此同时，PCa的发病率逐年上升，根据(GLOBOCAN 2020) [2] 显示，PCa目前是男性中第二常见的恶性肿瘤，占男性癌症死亡的第5位，PCa在世界不同区域发病率存在较大差异，在北欧地区前列腺癌的发病率最高(83.4/10万)，而在亚洲地区发病率较低(发病率 < 20.0/10万)，发达国家发病率显著高于发展中国家，Hsing [3] 等人研究也表明PCa的发病率与生活方式及饮食方式有着强相关性。随着我国老龄人口逐渐增加、饮食及生活方式的变化，T2DM和PCa的发病率均呈逐年上升趋势，两种疾病之间的关联性越来越受到学者关注。本文主要针对T2DM与PCa的相关性及二者之间的作用机制的目前研究进展进行综述。

2. T2DM与PCa的相关性

相关研究已经明确T2DM与多种癌症的发生均有密切的相关性，在T2DM患者中结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌等恶性肿瘤的发病率均较非糖尿病患者有增加 [3] [4] [5]，相关的机制包括胰岛素样生长因子(IGF-1)以及长期的高血糖状态、高胰岛素血症及胰岛素抵抗等多种因素 [6] [7]。PCa在发病早期作为激素敏感性肿瘤，与作为代谢性疾病的T2DM与其有着密切的关系，但目前关于两种疾病的关系目前仍存在一些争议，多项研究表明T2DM与PCa发病呈正相关，Tseng [8] 对中国台湾40~64岁年龄段人群健康数据分析显示T2DM患者患PCa的风险是非糖尿病患者的5.83倍(95% CI: 5.11~6.66, P < 0.01)；Li等 [9] 统计分析了22458例日本人群，发现T2DM患者比非糖尿病患者患高级别PCa的风险高出89% (95% CI: 1.02~3.50, P < 0.05)。与之相反，也有很多研究呈现不同观点，一项涵盖了45项研究涉及810万人的荟萃分析 [10] 显示T2DM与PCa风险之间呈现显著的负相关(RR 0.86, 95% CI 0.80~0.92, P < 0.01)，并且美国癌症学会和美国糖尿病学会在2010年发表的共识 [11] 中也指出糖尿病患者比正常人群患PCa的风险更低。以上关于T2DM与PCa的发生及进展关系的研究结论存在争议，这可能是由于在不同研究中，所研究的种族人群、饮食及生活方式、T2DM的病程以及降糖药物的使用等差异造成的。

3. T2DM对PCa发生和发展可能的影响机制

1) 高血糖状态。高血糖为肿瘤细胞的增殖和侵袭提供了适宜的环境。Li [12] 等学者通过对391例前列腺癌患者研究，发现高血糖的PCa患者具有更高的Gleason评分(GS ≥ 7)；此外还通过对前列腺癌细胞的体外培养，发现高血糖状态能够诱导PCa细胞中的miR-301a表达，引起Smad4及p21的蛋白水平下调，导致癌细胞的分裂周期改变，从而促使PCa细胞增殖。另一方面，长期高血糖状态会引起毛细血管基底膜增厚以及通透性下降，细胞的有氧呼吸发生障碍，代偿性糖酵解加强，而这种受损的细胞具有去极化的特征，能够在细胞淘汰过程中存活下来，并最终逐渐转化为肿瘤细胞；除此之外，肿瘤细胞的唯一能量供应方式是以葡萄糖为原料进行无氧酵解，所以无氧酵解能力相对强的肿瘤细胞比正常细胞更能适应高血糖状态而生存下来 [13]。

2) 高胰岛素血症与胰岛素抵抗。胰岛素具有促进细胞有丝分裂的作用，是一种在肿瘤形成和发展中起重要作用的因子，在T2DM患者普遍具有高胰岛素血症。胰岛素结合胰岛素受体，通过胰岛素受体底物-1/丝裂原活化蛋白激酶(IRS-1/MAPK)途径以及磷酸肌醇-3激酶/Akt(PI3K-Akt)途径等，调控细胞增殖和蛋白质合成，并抑制细胞的凋亡，最终促进肿瘤的发生和发展 [14]。Albanes 等 [15] 研究显示血清胰岛素的水平与高级别PCa发生的风险呈正相关。胰岛素抵抗指胰岛素在外周靶组织中起的作用受损，Hsing等 [16] 报道以中国人群为基础的病例对照研究，结果显示胰岛素抵抗患者患PCa风险更高。白培德等 [17] 认为在T2DM的整个发病过程中胰岛素水平是变化的，发病早期由于胰岛素抵抗使得体内的胰岛素分泌增加，这可能会促进PCa的发生及进展；而在发病晚期，由于胰岛β细胞减少，体内内源性胰岛素水平下降，这一点可能成为PCa发生及进展的保护因素。

3) 胰岛素样生长因子-1 (insulin-like growth factor-1, IGF-1)。IGF-1是一种功能与胰岛素相似的多肽物质，是重要的促有丝分裂因子。高胰岛素血症可导致IGF结合蛋白-1 (IGFBP-1)以及IGF结合蛋白-2 (IGFBP-2)水平降低，游离的IGF-1水平及生物活性增加，高水平及高活性的IGF-1被认为是包括PCa等多种恶性肿瘤的发生的易感因素 [14]。目前研究发现IGF-1可通过与胰岛素样生长因子受体(insulin-like growth factor-1 receptor, IGF-1R)结合来影响PCa细胞的增殖与迁移 [18]。Hellawell [19] 对54份PCa样本研究发现，相比于良性前列腺增生组织，IGF-1R在PCa组织中mRNA和蛋白水平均有显著上调，提示IGF-1R的过表达与PCa发生呈正相关。

4) 血管内皮生长因子(VEGF)。VEGF作为已知作用最强的促进血管生成因子，作用于血管内皮细胞，引起内皮细胞分裂增殖及新血管形成，在肿瘤领域研究中VEGF有相当重要的地位。Bermont等 [20] 通过体外实验研究发现高水平的胰岛素具有增强VEGF分泌的作用，进而促进肿瘤血管新生，并最终促进了肿瘤的发生与发展。

5) 瘦素。瘦素是一种蛋白质类激素，主要分布于人体的下丘脑、脂肪、肝脏等组织中，可通过与其对应的受体相互作用形成信号传导通路来介导抑制食欲。由于此通路是胰岛素的生物转导通路之一，所以瘦素可能在T2DM的某个发病环节起作用。此外，瘦素还可以通过如IGF-1、白介素-6 (IL-6)等细胞因子促进PCa细胞增值。基础研究表明，血液中高水平的瘦素可以使患PCa的危险显著增加 [21]。

6) 炎症反应。T2DM患者长期处于高血糖状态会引起一系列的炎症因子产生，如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、IL-6和环氧合酶-2 (COX-2)等，这些炎症因子会通过一系列信号转导，激活细胞内外一系列具有生物活性的酶联反应，形成有利于肿瘤的微环境；另一方面炎症反应过程中所产生的氧自由基能够损伤细胞内DNA结构，促进肿瘤细胞增殖，并可诱导上皮–间质转化，促进PCa的发生发展 [22] [23]。

7) 性激素水平。睾酮、雄烯二酮在芳香化酶的催化作用下分别形成雌酮和雌二醇，T2DM人群体内的芳香化酶含量较正常人群高，进而引起血清雄激素水平降低而雌激素水平升高，血清睾酮被认为是PCa重要的危险因素，相关研究也证实了T2DM患者血清睾酮水平普遍较正常人群低 [24]，这使得目前多数学者认为T2DM对PCa的进展有保护作用。

8) 二甲双胍等降糖药物影响。二甲双胍是T2DM一线的治疗药物，近年来研究发现使用二甲双胍治疗的T2DM患者PCa的发病率及死亡率比没有使用二甲双胍组低，使用二甲双胍可以起到保护PCa的发生及发展作用 [25] [26]。在实验室研究中，二甲双胍已被证明有抑制细胞增殖并引起肿瘤细胞株周期停滞作用 [27]。Seibel等 [28] 研究认为二甲双胍可能通过降低胰岛素及IGF-1的水平，影响其下游的PI-3K/Akt信号通路，抑制PCa细胞的增殖。

4. 总结

综上所述，T2DM与PCa的发生及发展密切相关，目前关于二者之间关系的研究尚有争议。从现有研究来看，血糖、胰岛素、性激素及降糖药物等因素都可能影响了PCa发生与进展，但关于两种疾病之间影响的作用机制仍然不够明确，因此有必要进行深入长期的研究，尽可能使患者受益。

NOTES

^*通讯作者。