剑突下与侧胸入路手术治疗前纵隔肿瘤疗效的Meta分析

Efficacy of Subxiphoid and Lateral Thoracic Approaches in the Treatment of Anterior Mediastinal Tumors: A Meta-Analysis

摘要: 目的：本研究采用荟萃分析评价胸腔镜下剑突入路与侧胸入路治疗前纵隔肿瘤的疗效。方法：计算机检索PubMed、Embase、Cochrane、Web of science、CNKI、VIP、WanFang数据库，搜集胸腔镜经剑突与侧胸手术治疗前纵隔肿瘤的对照试验，检索时间均为建库至2022年5月，由两名研究者独立进行文献筛选、资料提取及偏倚风险评价。采用StataSE 15进行Meta分析并绘制相关图表。结果：纳入符合条件的16篇RCT，共1333名患者。Meta分析结果显示：剑突下入路相比侧胸入路，其手术时间、住院时间、术后置管时间较短，术中出血、术后引流量较少，术后疼痛较轻，术后并发症发生率较低。结论：对于前纵隔肿瘤，剑突下入路方式在各观察指标中更有优势，是一种安全有效的术式。

Abstract: Aim: This meta-analysis was conducted to evaluate the efficacy of subxiphoid approach and lateral thoracic approach used in thoracoscopic surgery for treating anterior mediastinal tumors. Methods: PubMed, Embase, Cochrane, Web of science, CNKI, VIP, WanFang databases were searched to retrieve controlled trials of treating anterior mediastinal tumors by thoracoscopic surgery via subxiphoid approach and lateral thoracic approach. The retrieval time was from the establishment of the database to May 2022. Two investigators independently completed literature screening, data extraction, and risk of bias assessment. StataSE 15 was used for meta-analysis and plotting the charts. Results: A total of 16 eligible RCTs involving 1333 patients were included. The results of the meta-analysis showed that compared with the lateral thoracic approach, the subxiphoid approach demonstrated shorter operation time, hospital stay, and postoperative catheterization time, less intraoperative hemorrhage, postoperative drainage volume and postoperative pain, as well as lower incidence of postoperative complications. Conclusion: For anterior mediastinal tumors, the subxiphoid approach has more advantages in various observation indicators, and is a safe and effective surgical approach.

1. 引言

前纵隔肿瘤是前、中、后三种纵隔肿瘤中最常见的一种类型，其中又以胸腺瘤在临床上最为多见。虽大部分为良性肿瘤，但若肿瘤持续增大，可对心肺等邻近器官产生压迫，继而出现相应的临床症状并影响功能，故应积极行外科手术切除 [1] [2] [3]。传统开胸手术因创伤性大、术后疼痛明显、切口愈合慢、术中出血量多等诸多缺点，现已较少运用 [4] [5]。随着电视胸腔镜在胸部手术的逐渐应用，经侧胸肋间入路逐渐成为常用方式 [6]。但侧胸入路对于对侧视野暴露较差，可能无法完整切除肿瘤及彻底清扫周边脂肪，将直接影响术后疗效 [7]。经剑突下手术入路近年来作为一种新的手术方式被提出 [8]，该入路不仅对于前纵隔肿瘤的手术视野暴露较好，还具有创伤小、恢复快、并发症发生率较低等优点 [9] [10] [11]，在临床上受到较多关注。程少先等人 [12] 报道，剑突下入路切除前纵隔肿瘤与传统经侧胸相比能够减少手术创伤、降低术后并发症、减轻患者的痛苦、缩短住院时间。钟斌等人 [13] 报道，剑突下入路能更好地观察到肿瘤的分布范围，明确手术界限，无须翻转体位即可完整切除肿瘤，并且对纵隔脂肪组织的清扫更加彻底。两种手术入路方式虽均已广泛应用于临床，但两者在不同结局指标方面所呈现的优劣势需进一步分析讨论。因此，本研究采用荟萃分析的方法评价两种入路的效果对比。

2. 资料与方法

2.1. 纳入与排除标准

2.1.1. 研究类型

随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)。

2.1.2. 研究对象

检出前纵隔肿瘤并行胸腔镜肿瘤切除术的患者。

2.1.3. 干预措施

试验组为剑突下入路，对照组为侧胸入路。

2.1.4. 结局指标

手术时间、术中出血量、术后疼痛评分、住院时间、术后引流量、术后留置引流管时间、术后并发症发生率。

2.1.5. 排除标准

① 重复文献；② 信件、会议相关、病案报道、综述、系统评价；③ 无法获取全文的文献；④ 数据残缺或缺乏所需观察指标的文献。

2.2. 检索策略

从PubMed、Embase、Cochrane、Web of science、中国知网、万方、维普数据库中搜索经剑突与侧胸腔镜手术治疗前纵隔肿瘤的文献，时限均为建库至2022年5月。综合主题词与自由词，中文检索词：胸腔镜、微创、前纵隔肿瘤、胸腺瘤、剑突。英文检索词：Mediastinal Neoplasms、Thymoma、Neoplasms、Mediastinal、Mediastinal Neoplasm、Neoplasm、Mediastinal、Mediastinum Neoplasms、Mediastinum Neoplasm、Neoplasm, Mediastinum、Neoplasms、Mediastinum、Cancer of Mediastinum、Mediastinum Cancers、Mediastinal Cancer、Cancer、Mediastinal、Cancers、Mediastinal、Mediastinal Cancers、Mediastinum Cancer、Cancer、Mediastinum、Cancers、Mediastinum、Cancer of the Mediastinum、Thymomas、Carcinoma、Thymic、Carcinomas、Thymic、Thymic Carcinoma、Thymic Carcinomas、Thoracoscopes、Thoracoscope、Pleuroscopes、Pleuroscope。以PubMed为例，其具体检索策略(见图1)。

Figure 1. The search strategy of pubmed

图1. Pubmed检索策略

2.3. 文献筛选与资料提取

由研究小组中的两位成员单独来对文献进行筛选、提取所需资料制成表格，最后交叉核对，分歧出现时，一同讨论或请第三位研究成员共同协商。资料内容主要包括：① 文献基本特征：一作的名字、发表时间；② 研究对象的基本信息：样本量、平均年龄、性别、胸腺瘤数、肿瘤大小；③ 观察指标的结果。

2.4. 文献质量评价

所有纳入研究的偏倚风险均采用Cochrane循证医学中心推荐的工具进行评价，包含内容如下：① 随机方案的生成；② 分配隐藏方案的实施；③ 盲法的实施；④ 数据是否完整；⑤ 是否存在选择性报告；⑥ 其他偏倚来源。分别两名研究者独立评价，无法达成一致意见时进一步讨论或请第三方协助解决。

2.5. 统计分析

本文使用StataSE 15绘制相关图表进行数据分析。连续性变量运用标准化均数差(Standardized Mean Difference)、加权均数差(Weighted Mean Difference)进行效应分析，对离散型变量采用相对风险比(RR, risk ratio) 进行效应分析，均给予其95%的置信区间(Confidence Interval)。异质性用I² (I-squared)表示，当I²小于50%时选择固定效应模型；当I²大于50%时选择随机效应模型，并且需要继续分析其异质性来源。采用敏感性分析对临床异质性进行处理。当P值小于0.05时，代表有统计学差异。各研究通过漏斗图来判断可能的偏倚。

3. 结果

3.1. 文献筛选流程及结果

初检获得文献共504篇，去除重复后剩下301篇，阅读题目及摘要排除239篇，阅读全文后最终纳入16篇文献(见图2)。

Figure 2. The process and results of literature screening

图2. 文献筛选流程及结果

3.2. 纳入文献的基本特征及偏倚风险评价结果

16项研究共涉及前纵隔肿瘤手术患者1333例(见表1)。偏倚风险评价结果(见图3)，10项研究明确了随机序列产生的方法，1项研究进行了分配隐藏，16篇研究均无法施行盲法，均无选择性偏倚及其他偏倚。

Figure 3. Results of risk of bias evaluation

图3. 偏倚风险评价结果

Table 1. Basic features of the included literature

表1. 纳入文献基本特征

注：S：S-VATS，剑突入路组；I：I-VATS，侧胸入路组；NA：无可用数据；F1：手术时间；F2：术中出血量；F3：术后疼痛评分；F4：住院时间；F5：术后并发症；F6：术后引流量；F7：术后留置引流管时间。

3.3. Meta分析结果

3.3.1. 手术时间

共纳入15篇研究 [14] - [28]。随机效应模型分析结果表明，剑突下入路组比侧胸入路组手术时间明显缩短，差异具有统计学意义[WMD = −21.18, 95%CI (−33.32, −9.04), P = 0.001] (见图4)。

Figure 4. The forest plot for operation time

图4. 手术时间森林图

3.3.2. 术中出血量

共纳入15篇研究 [14] - [26] [28] [29]。随机效应模型分析结果表明，剑突入路组术中出血量较侧胸组少，差异具有统计学意义[SMD = −1.79, 95%CI (−2.50, −1.09), P = 0.0001] (见图5)。

Figure 5. The forest plot for intraoperative blood loss

图5. 术中出血量森林图

3.3.3. 术后疼痛评分

共纳入13篇研究 [14] [15] [17] [19] [20] [21] [22] [24] - [29]。随机效应模型分析结果表明，剑突入路组术后疼痛较侧胸入路组明显减轻，差异具有统计学意义[WMD = −1.83, 95%CI (−2.32, −1.34), P = 0.0001] (见图6)。

Figure 6. The forest plot for postoperative pain score

图6. 术后疼痛评分森林图

3.3.4. 住院时间

共纳入10篇研究 [14] [15] [16] [18] [19] [21] [22] [24] [26] [28]。随机效应模型分析结果显示，剑突入路组住院时间较侧胸入路组明显缩短，差异具有统计学意义[WMD = −1.27, 95%CI (−1.95, −0.59), P = 0.0001] (见图7)。

Figure 7. The forest plot for hospital stay

图7. 住院时间森林图

3.3.5. 术后引流量

共纳入12篇研究 [15] - [20] [23] - [28]。随机效应模型分析结果显示，剑突入路组术后引流量明显少于侧胸入路组，差异具有统计学意义[WMD = −94.34, 95%CI (−141.06, −47.62), P = 0.0001] (见图8)。

Figure 8. The forest plot for postoperative drainage volume

图8. 术后引流量森林图

3.3.6. 术后留置引流管时间

共纳入11篇研究 [17] - [27]。随机效应模型分析结果显示，剑突入路组术后留置引流管时间较侧胸入路组明显缩短，差异具有统计学意义[WMD = −0.72, 95%CI (−1.11, −0.34), P = 0.0001] (见图9)。

Figure 9. The forest plot for postoperative catheterization time

图9. 术后留置引流管时间森林图

3.3.7. 术后并发症发生率

共纳入14篇研究 [14] - [25] [28] [29]。固定效应模型分析结果表明，剑突入路组并发症发生率较侧胸入路组明显降低，差异具有统计学意义[RR = 0.40, 95%CI (0.29, 0.55), P = 0.0001] (见图10)。其中肺部感

Figure 10. The forest plot for the incidence of postoperative complications

图10. 术后并发症发生率森林图

染涉及12篇，剑突组发生率低于侧胸组，差异具有统计学意义[RR = 0.33, 95%CI (0.17, 0.66), P = 0.002]；切口相关并发症涉及5篇，剑突组发生率低于侧胸组，差异具有统计学意义[RR = 0.30, 95%CI (0.09, 0.97), P = 0.045]；心脏并发症涉及6篇，差异无统计学意义[RR = 1.39, 95%CI (0.56, 3.46), P = 0.478]；胸腔积液涉及3篇，差异无统计学意义[RR = 0.38, 95%CI (0.10, 1.39), P = 0.143]。

3.4. 敏感性及发表偏倚分析

除术后并发症之外，其余结局指标I²均提示异质性较大，故采用随机效应模型分析对异质性进行纠正。另外对所有结果进行敏感性分析，结果提示术中出血量及住院时间中DC Cao [14]、HG Chen [17]、Wei Li [23]、Kai Wu [25]、YW Zheng [21]、SH Lin [18]、Wei Liang [28] 可能为异质性来源，其余结局指标均提示敏感性较小，稳定性良好，加强了本次结果的可信度。根据漏斗图对本研究所有结局指标进行发表偏移分析，除出血量漏斗图显示不对称存在发表偏倚外(见图11)，其余指标均不存在发表偏倚。

Figure 11. The funnel plot for blood loss

图11. 出血量漏斗图

4. 讨论

前纵隔肿瘤在纵隔肿瘤中发病率最高，外科手术是目前治疗的首选方案。从传统的开胸到腔镜的微创，再到侧胸肋间入路与剑突下入路手术，前纵隔肿瘤的手术方式一直在不断进展。不同入路对手术进程及术后康复影响不一，合适的入路可以更好地暴露术野，降低并发症发生，提高临床治疗效果。对于偏向一侧的纵隔肿瘤而言，侧胸入路可以很好地完成手术。但对于肿瘤居中，或合并重症肌无力需要清扫前纵隔脂肪者，侧胸入路视野暴露较差，清扫时可能存在部分残留，容易损伤无名静脉及对侧膈神经。有学者 [30] 曾采用经双侧肋间或颈部切口联合经剑突下入路进行前纵隔肿瘤切除，但这些术式需要更多的切口，加大了手术创伤、延长手术时间并加重术中出血。Marcin Zielinski等人 [31] [32] 采用经颈和剑突下切口联合切口术中双抬高胸骨，尽管较好地暴露了前纵隔，但该术式切口多、创面大，没有很好地解决微创、美观的问题，并且因需要术中变换体位，手术时间也相对延长。Francesco Caronia等人 [33] [34] 研究了双侧胸腔镜前纵隔肿瘤切除术，可以有效地去除肿瘤组织和脂肪垫，但缺点仍是切口过多从而增加手术创伤和术后疼痛。剑突下入路胸腔镜手术最早由Liu等人 [35] 提出，并通过此方式完成了部分胸外科手术。随后AKAMINE等人 [36] 于1999年首次报道了胸腔镜经剑突下入路切除前纵隔肿瘤，这种新术式通过剑突下切口进入，能清晰显露肿瘤与无名静脉、上腔静脉的关系。剑突下入路又细分为两种方式：三孔法与单孔法。单孔实施手术时，腔镜及器械均由同一入口进入，操作活动范围较小，对主刀医师和助手具有较高要求。三孔法相比单孔法更容易完成复杂操作，提高了术者操作舒适度，因此较为常用。由于纳入的所有原始研究中剑突组均为三孔法，故本次结论为剑突三孔组与侧胸组的疗效对比。

本次Meta分析最终纳入16篇RCT，共1333名患者，结果提示：在缩短手术时间、住院时间、术后置管时间，降低术中出血量、术后引流量，减轻术后疼痛以及降低术后并发症方面，剑突组均明显优于侧胸组。对于手术时间而言，剑突下入路术中无需更换体位，在人工气胸状态下纵隔组织较疏松，分离更加容易。相对侧胸组，剑突组有着更加全面直观的手术视野，能充分显露出肿瘤、左右无名静脉、双侧膈神经以及甲状腺下极。这使得剑突组操作便捷、损伤小、出血少，很大程度上节约了手术时间 [37] [38]，且对肿瘤的切除及周围脂肪的清扫更加彻底。在术中出血量方面，剑突组规避了肋间血管的损伤且因术中血管暴露清晰，减少了操作时血管的损伤，使出血量明显减少 [39]。关于患者术后疼痛，有研究 [40] 发现经侧胸组术后镇痛药用量明显多于剑突组，Lu等人 [41] 报道剑突组相对侧胸组术后24 h、48 h和7 d疼痛明显减少。侧胸组因手术入路切口对肋间神经的损伤以及手术器械、术后胸引管对肋间神经的持续性压迫，致使患者术后疼痛明显 [38] [42]。相反，剑突下入路不经过肋间隙，可以很好地避免肋间神经损伤和压迫 [43] [44]。且剑突组患者术后炎症因子、疼痛介质水平相对较低，亦能减轻术后疼痛 [45] [46]。对于术后引流量及置管时间，剑突组术中对组织的牵拉较少、对胸膜及周围组织的损伤较小，使术后炎症介质释放和局部渗出较少，因而术后引流量明显减少 [1] [47] [48]。并且在切开双侧纵隔胸膜和充分清除纵隔脂肪组织后，双侧肺组织能够很好地压迫创面，进一步减少积液的产生和累积 [41]。侧胸组因术后疼痛明显，影响患者咳嗽和肺复张，胸腔内易残留积气积液，延长了患者术后置管时间 [38]。而剑突组术后患者能积极配合咳嗽排痰、呼吸锻炼，进而促进肺复张，缩短置管时间 [49]。还有研究表明，在充分止血和鼓肺排气的情况下，剑突下入路术后可不留置引流管。术后并发症方面，气管插管时侧胸组采用双腔，而剑突组采用单腔，麻醉时间相对缩短，咽喉部不适、声嘶及肺部并发症等发生率明显降低 [50] [51] [52]。经肋间入路容易破坏胸膜腔完整性，可能发生呼吸循环障碍，增加了肺部感染发生率 [53]。同时肋间神经损伤也容易引起限制性通气障碍，增加肺不张、心律失常等并发症的发生率。相反，经剑突下入路保持了胸膜腔的完整性，能显著降低术后呼吸循环系统并发症发生率。结合以上各结局指标可知，剑突组患者术后恢复较快，并发症较少，故住院时间相对缩短。

本研究的不足之处在于：① 纳入的RCT研究整体方法学质量不高，分配隐藏以及盲法方面实施不足，可能存在一定偏倚；② 纳入研究的样本量多数较小，缺乏大样本、多中心的研究；③ 因国外相关研究极少，故纳入的研究对象多来自于中国，代表性较为局限；④ 我们纳入的原始研究肿瘤大小基本为5公分左右，对于较大肿瘤及周围组织侵犯的患者而言，传统开胸仍不可避免；⑤ 本研究纳入的原始文献，剑突组均为三孔法，对于单孔的效果对比今后有待进一步研究；⑥ 不同研究间，不同术者在手术熟练度方面存在的差异不可避免，可能会对结果造成一定的偏倚。

5. 小结

综上所述，经剑突下入路相比侧胸入路在各结局指标中更具优势，该术式安全有效，适合作为胸腔镜前纵隔肿瘤切除术的常规手术入路。在今后，我们期待更多高质量、大样本的随机对照试验来进一步得出结论，以期为临床决策提供依据，为前纵隔肿瘤患者带来更加有益的治疗方案。

NOTES

^*通讯作者。