代谢相关脂肪性肝病非药物干预及中药治疗进展

Progress of Non-Drug Intervention and Traditional Chinese Medicine Treatment of Metabolic-Associated with Fatty Liver Disease

摘要: 代谢相关脂肪性肝病(Metabolic-associated with fatty liver disease, MAFLD)，目前已成为我国居民第一大肝脏疾病，也是全球最常见的慢性肝病。发病常与肥胖、糖尿病及生活不良习惯有关。目前MAFLD常缺乏有效的治疗药物。很幸运的是，大多数MAFLD如处于单纯性脂肪肝阶段不需要药物治疗，通过非药物干预治疗即可逆转单纯性脂肪肝，阻止脂肪肝进一步发展。目前，有关非药物干预治疗主要包括膳食干预、运动干预、针灸理疗、穴位埋线等方式。本文就MAFLD非药物干预及中药治疗进展综述如下。

Abstract: Metabolic-associated with fatty liver disease (MAFLD) has become the most common liver disease in China and the most common chronic liver disease in the world. The disease is often associated with obesity, diabetes and bad living habits. At present, there is a lack of effective drugs to treat MAFLD. Fortunately, most MAFLD patients in the stage of simple fatty liver disease do not require drug therapy. Non-drug intervention can reverse simple fatty liver disease and prevent further devel-opment of simple fatty liver disease. At present, the relevant non-drug intervention therapy mainly includes dietary intervention, exercise intervention, acupuncture therapy, acupuncture point cat-gut and so on. In this paper, the progress of non-drug intervention and traditional Chinese medicine treatment for MAFLD is summarized as follows.

1. 引言

代谢相关脂肪性肝病(Metabolic-associated fatty liver disease, MAFLD)，目前已成为我国居民第一大肝脏疾病，也是全球最常见的慢性肝病 [1]。临床上，无论是B超还是CT、MRI，发现肝脏超过5%的肝细胞发生脂肪变性，即可为诊断为脂肪肝。临床上脂肪肝大致分为三种情况，即酒精性脂肪性肝病(Alcoholic fatty liver disease)、MAFLD及病因明确的脂肪肝。目前，大多数指南和文献报道的MAFLD的定义为无过量饮酒和其他已知肝损因素存在的情况下的肝细胞发生脂肪变性。代谢相关脂肪性肝病，过去称为非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) [2]，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(Nonalcoholic simple fatty liver, NAFL)非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis, NASH)、肝硬化和肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma HCC) [3]。MAFLD一旦进入NASH阶段发生肝纤维化、肝硬化速度加快，10~15年内肝硬化发生率高达15%~25% [4] [5]。NASH或肝硬化进一步可发展为HCC [5]。因此，早期治疗MAFLD具有重要临床意义。

目前MAFLD缺乏有效的治疗药物 [6]。很幸运的是，大多数MAFLD如处于单纯性脂肪肝阶段不需要药物治疗，通过非药物干预治疗即可逆转单纯性脂肪肝，阻止脂肪肝进一步发生发展。目前，有关非药物干预治疗主要包括膳食干预、运动干预、针灸理疗、穴位埋线等方式。本文拟就MAFLD非药物干预治疗进展综述如下。

2. MAFLD发病危险因素及流行病学分析

目前MAFLD目前全世界患病率已达到25%，且患病率逐年升高 [7]。对亚洲237项研究进行分析表明 [8]，该地区MAFLD的总体患病率为29.62%。西方国家的MAFLD患病率甚至高达30% [9]。在肥胖及糖尿病患者中，MAFLD的患病率更为升高，分别可达到70%及90%。2015年至2017年，共有2782人参加了孟加拉国的横断面研究。研究表明 [10]，该国大约三分之一的人口患有MAFLD疾病，肥胖、患有糖尿病、中年、已婚及农村妇女MAFLD患病率高于其他人口。亚太地区占世界人口的一半以上，虽然各国在教育、政治、经济等方面的发展程度差异很大，但也存在着高热量饮食、结构不合理、久坐不动、缺乏体育锻炼等不良习惯。与其他富裕国家一样，这种变化将不可避免地导致与健康相关的代谢性疾病的发病率增加。根据几项大规模人口研究的数据，在过去30年里，亚太地区的MAFLD给个人和社会医疗体系带来了负担，其价值呈指数级增长 [11]。而且MAFLD的发病率与代谢综合征、糖尿病、肥胖是呈正相关，一部分NASH患者会逐渐进展为肝硬化及肝细胞癌 [12]，因此这也是MAFLD成为全世界第一大肝病的原因。

3. 非药物干预治疗

3.1. 膳食干预

引起MAFLD发病的原因很多，其中一个主要危险因素是肥胖，减肥成为这类患者的一个主要治疗手段。减肥可以降低肝脂肪含量，并以剂量依赖的方式改善患者的脂肪肝情况和生活质量。最近的一项研究显示，体重减轻5%以上者脂肪肝改善率为58%；减重10%以上者脂肪肝改善率高达90%，同时伴有肝纤维化的改善 [13]。膳食干预是通过低热量饮食逐渐减轻体重达到治疗MAFLD的目的。欧美国家推荐地中海和生酮饮食不仅可以减轻体重，而且对MAFLD、T2DM和异常血脂的治疗也有很大的好处，地中海饮食被推荐为MAFLD患者的首选膳食模式 [14]。中国指南建议每天减少卡路里摄入量500~1000 kcal，重点是摄入50%~60%的碳水化合物和20%~25%的脂肪，限制含糖饮料、糕点等，增加全谷物类食物以及膳食纤维的摄入 [15]。如果MAFLD患者体重正常或消瘦，或合并其他疾病，则需要根据不同的情况安排膳食。如MAFLD合并糖尿病，则强调个性化医学营养治疗(MNT) [16]。除此之外，MAFLD患者应停止饮酒。

3.2. 运动干预

运动能有效降低肝脂肪的积累，提高胰岛素敏感性，改善心血管疾病。系统研究表明，单独运动即可使脂肪变性改善30%，运动与饮食结合可使脂肪变性改善49%。根据指南指导推荐运动疗法作为MAFLD的重要干预方法，每周推荐运动150~200分钟。对于MAFLD患者，我国指南建议每周进行4次运动，每次30分钟的中等有氧运动，或每周进行2~3次8~10次阻抗训练。其中，阻力训练对操作人员心肺功能要求较低，并可在MAFLD患者有其他并发症时进行。对于达到短期目标的患者，可以实施1年以上的逐步减量和维持计划，定期对病人随访，鼓励长期监测，限制膳食中的卡路里，以及参加高质量的体育活动(200~300分钟/周) [17]。

3.3. 针灸理疗

针灸治疗包括针刺疗法、电针疗法等。针灸治疗非酒精性脂肪性肝病具有明显的临床疗效，且在理论与临床实践上均已取得了长足的进步。胡鑫才等 [18] 总结分析针灸治疗MAFLD临床研究文献中的选穴与组方规律，发现针灸治疗MAFLD最常用的7个主穴为足三里、丰隆、太冲、中脘、三阴交、天枢、曲池；常选用的经脉是足阳明胃经、足太阴脾经、足厥阴肝经、任脉、手阳明大肠经。崔滋欣 [19] 对1295例针灸治疗MAFLD临床疗效进行了Meta分析，评估针灸治疗MAFLD的有效性以及对胆固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)的影响。Meta分析表明，治疗组患者治疗总有效率显著高于对照组(RR = 1.25, 95% CI: 1.17~1.33; P < 0.001)；治疗组患者TC和TG水平显著低于对照组,差异均有统计学意义(MD = 1.03, 95% CI: 0.78~1.28, P < 0.001; MD = 0.75, 95% CI: 0.36~1.13, P = 0.0001)；治疗组ALT和AST水平显著低于对照组(MD = 17.19, 95% CI: −2.26~36.63, P = 0.04; MD = 20.80, 95% CI: 1.53~40.06, P = 0.03)；治疗组和对照组患者均无明显不良反应。针灸治疗MAFLD的作用机制尚不清楚，可能是通过改善肝脏脂质代谢、改善肝脏炎症、改善胰岛素抵抗等有关 [20]。

3.4. 穴位埋线

穴位埋线为针灸疗法的延伸方法,其能够保持较长时间的穴位刺激作用,起到长效治疗的效果。临床上穴位埋线治疗MAFLD取得较好的临床效果。谢文强 [21] 报道，治疗组以可吸收羊肠线进行埋线，对照组口服二甲双胍缓释片，12周治疗后治疗组患者脂肪肝程度明显减轻，总有效率为98.0%，明显高于对照组，差异均有统计学意义。李永丰等 [22] 取穴肝俞、脾俞、足三里、中脘、天枢为基本穴位，辨证酌加章门、丰隆、膈俞、阳陵泉，采用穴位埋线方式治疗MAFLD共49例，共治疗4周。治疗后，治疗组总有效率明显高于对照组的76.00%，有效地改善患者的临床症状、肝功能及血脂情况。穴位埋线治疗MAFLD的作用机制尚不清楚，可能是通过各种信号通路改善瘦素抵抗状态、改善机体的慢性炎症状态、调节肠道菌群、改善棕色脂肪的功能，从而实现治疗肥胖和脂肪肝的临床目的，但是对于穴位埋线的底层机制仍有待深入研究 [23]。

4. 中药治疗

MAFLD的危险因素包括肥胖、糖尿病、高脂血症等多因素，它是一类复杂的多器官损伤疾病。传统中医药具有多成分、多靶点治疗的特点，与MAFLD的复杂性相对应，且中医强调个体化治疗，根据个人不同的症状、脉象选择不同药物及剂量配伍进行治疗。中医对MAFLD的治疗研究，早期主要是对单味中药研究较多，认为中医药可以改善脂质代谢、促进脂肪肝逆转，单味中药比如首乌、泽泻、丹参、柴胡等既具有降低血脂效果，又能够促进降解肝脂肪变，为安全高效的防治MAFLD药物的研究提供了较好的理论依据。现代药理学对于中药的研究越来越深入，近年来，中医药对MAFLD的治疗取得了一些新进展 [24]，比如，现代药理学研究表明何首乌含有大量的卵磷脂能阻止TG在肝细胞中的沉积及类脂在血液中的滞留 [25]；泽泻提取物能够阻止外源性甘油三酯、总胆固醇的吸收，直接影响内源性总胆固醇代谢以及阻止肝内甘油三酯的合成，通过阻止肝内甘油三酯的合成以及直接影响与总胆固醇有关的酶而减少脂肪肝，具有明显的降胆固醇和抗氧化作用 [26] [27]；山药的主要活性成分山药多糖能改善胰岛细胞、增加胰岛素分泌量从而明显降低血糖 [28] [29]；丹参活性成分主要包括水溶性酚酸类和脂溶性丹参酮类,郭建利等人 [30] 研究结果显示，丹参总酮和总酚酸均可显著降低血清TG、TC、ALT、AST和肝组织TG、TC、游离脂肪酸(FFA)、丙二醛(MDA)的含量或活性，增加肝组织超氧化物歧化酶(SOD)的活性，减轻肝功能的损伤程度，病理结果也显示各用药组均能够明显改善肝组织脂变程度。由此揭示了增加SOD活性、降低MDA含量，改善肝内脂质代谢，是丹参不同组分抗脂肪肝的主要机制，且丹参总酚酸总体治疗趋势优于丹参总酮。丹参具有调节血脂作用，能有效地减轻和抑制肝细胞脂肪变性、炎症反应及坏死，从而抗肝纤维化 [31]；黄芪具有抗氧化活力，可减轻脂质过氧化反应的作用，通过增加胰岛素的敏感性，从而减轻肝细胞胰岛素抵抗的损害作用，改善肝细胞膜和线粒体功能 [32]；麦冬可以增加胰岛素的敏感性，从而达到降血糖及调节血脂的作用 [33]；中医药正在成为开发新型抗MAFLD药物的重要来源 [34]。

5. 结语

综上所述，代谢相关脂肪性肝病是一种常见的慢性肝病，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(NAFL)非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝细胞癌(HCC)。MAFLD一旦进入NASH阶段发生肝纤维化、肝硬化速度加快，10~15年内肝硬化发生率高达15%~25%。NASH或肝硬化进一步可发展为HCC。早期治疗MAFLD具有重要临床意义。目前MAFLD常缺乏有效的治疗药物。但大多数MAFLD如处于单纯单纯性脂肪肝阶段不需要药物治疗，通过非药物干预治疗即可逆转单纯性脂肪肝，阻止单纯性脂肪肝进一步发生发展。目前，有关非药物干预治疗主要包括膳食干预、运动干预、针灸理疗、穴位埋线等方式。本文就MAFLD非药物干预治疗进展进行了综述。

项目基金

本课题由湖南省创新省建设专项经费(2021SK4031)资助。

NOTES

^*通讯作者。