斑点追踪及压力应变环技术对类风湿关节炎病人早期左室收缩状况的评估现状及展望

Current Status and Prospect of Speckle Tracking and Pressure-Strain Loop in the Assessment of Early Left Ventricular Contraction in Patients with Rheumatoid Arthritis

摘要: 类风湿关节炎即损伤自身关节的炎症性免疫系统疾病，常累及心血管系统，导致心肌、心瓣膜、冠状动脉等结构损伤，心血管疾病提高了这类患者的死亡率，占所有死亡的40%~50%，成为主要死因。早期阶段发现类风湿关节炎患者的心脏损伤和及时的治疗干预可以有效地减少这些患者的死亡率。近十几年，在评估早期心功能损伤方面，斑点追踪成为超声检查领域的热点技术，可为临床提供可靠的亚临床期左室收缩功能损伤的参考依据，压力应变环技术是在斑点追踪技术基础上继续升级的新检测手段，在类风湿关节炎疾病的未来进展需进一步探索。

Abstract: Rheumatoid arthritis is an inflammatory disease of the immune system that damages its own joints. It often involves the cardiovascular system, leading to damage to the myocardium, heart valves, coronary arteries and other structures. Cardiovascular disease is the main cause of increased mor-tality in this type of patients, accounting for 40%~50% of all deaths. Early detection of heart dam-age in patients with rheumatoid arthritis and timely treatment intervention can effectively reduce the mortality of these patients. In recent years, tracking and evaluation of myocardial injury of spots become hot spot in the field of ultrasound technology, can provide reliable for clinical stage of subclinical left ventricular systolic function lesion of reference; stress and strain loop technology is based on the spot tracking technology development of new technologies, in rheumatoid arthritis to further explore the future progress of the disease.

1. 前言

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)约占人口的0.5%~1.0%，以对称性多关节炎的发生为特征的免疫损害疾病，但关节外损伤常累及心血管，与普通人群相比，心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)的发生，预示预后不良 [1] [2]。2009年欧洲抗风湿联盟(EULAR)代表13个欧洲国家的26名成员组成多学科指导委员会，通过检索文献，依据指南对证据进行分类和总结确定了RA患者发生CVD的风险更高 [3]。由于CVD的发生频率和与患者发病率及生存率息息相关，因此，能为临床提供可靠的RA心血管损伤的客观依据的研究成为焦点。超声心动图因实时、可视化、操作简便、经济实惠、无创等优点在评估心血管损伤方面大放异彩。近几年超声心动图的发展迅速。在这篇综述中，主要归纳出斑点追踪成像(speckle tracking imaging, STI)及基于STI发展的新技术压力应变环(pressure strain loop, PSL)对RA患者左室收缩功能的评价。

2. 类风湿关节炎心脏损伤基础

有文章报道RA患者疾病进展的早期阶段就可发生非缺血性心衰，而且RA是心血管损伤独立高危因素 [3]。尽管RA所有因素在CVD中的作用机制还属于探索研究阶段，但全身炎症负担仍被认为是引起CVD的关键因素 [4]。炎性病变可引发氧化应激反应，进一步损伤内皮组织，侵犯冠状微动脉，甚至波及冠状动脉主干，病理下可见浆细胞等多种炎性细胞的浸润，破坏血管内皮细胞，造成内膜损伤 [5]，免疫球蛋白聚集在血管壁，冠状动脉走行迂曲、管壁增厚导致内径狭小、甚至闭塞，动脉粥样硬化因此发生。慢性炎性反应在动脉粥样硬化病变的活动和进展中，其潜在的促纤维化状态，是RA患者的心脏结构和功能受累及的原因 [6]，导致左心室肥厚、左房增大和舒张功能不全等，这些心脏改变提高了心力衰竭的危险发生率 [7] [8]。此外疾病活动性持续时间和不能及时发现并治疗亚临床期心血管的损伤是心血管死亡率增高的重要原因 [9]。最新研究 [10] 通过RA患者血清测量脂肪因子，发现高脂联素水平与心衰住院和CVD相关死亡独立相关，表明脂肪因子可能通过与机体组成和代谢健康的关联参与RA和疾病过程。总之，这些病理生理基础为RA与心血管风险之间的关联提供了有利的证据。

3. STI技术原理及优势

人的左心室(LV)由两个肌肉螺旋组成，这两个螺旋环绕着室中周围层的肌肉纤维层。这些心内膜和心外膜螺旋的收缩导致扭转运动，能够最大程度缩小左室肌的跨壁应力。射血分数(EF)用于评估左心功能的价值有固有的局限性，对于左室肥厚和容量减少患者的可靠性差。STE被认为是最新的非侵入性方式中一种有用和成本效益高的工具，二维或三维(2-dimensional/3-dimensional) STI技术。

1) 2D-STI该技术以高帧频精确定位心肌内稳定的斑点，通过分析二维超声图像中斑点的运动量化出心肌组织的位移，并以此评估心脏收缩、舒张活动，实现了与多普勒角度无关的心肌变形客观分析，计算出心肌缩短率、增厚率及旋转动力学改变 [11]。通过对各节段心肌的整体圆周应变(Global circumferential strain, GCS)、整体纵向应变(Global longitudinal strain, GLS)、峰值扭转速度、整体径向应变(Global radial strain, GRS) [12] 等参数量化，这些数值变化代表心肌在各方向的位移及扭转运动，从而识别出心脏运动的轻微改变。GLS代表从基底到心尖的心肌变形，GRS代表径向指向左心室腔中心的变形，GCS代表沿圆形区域的缩短。GLS已被证明比周向和径向应变更具重复性，更有临床实用价值 [13]。应变值通常用负值来描述，负值越多表示左心室性能越好。作为参考，建议将−20%左右的GLS值(标准偏差为±2%)作为健康受试者的正常范围，应变绝对值越低，异常的可能性越大 [14]。

2) 由于左心室心肌由三层不同的心肌层组成，同时向不同方向收缩，2D-STI只能单平面观看心肌运动，3D-STI应用心室三维GLS、三维GRS、三维GCS等参数在立体空间内随时间斑点跟踪心肌运动轨迹，因此，对整体和节段心肌组织运动进行更全面的分析成为可能，同时避免平面外运动造成的散点损失，能从整体上真实反映心肌组织运动。该技术在评估各种心脏疾病的心肌运动功能方面具有重要价值，有助于疾病的风险管理、鉴别诊断、甚至可预测不良事件的发生 [15]，重复性和可靠性较高。总之，STI可定量分析受损心肌并观察心脏运动的精细变化。

4. STI在RA左室收缩功能损伤中的应用

4.1. 2D-STI对RA患者左室收缩功能的评估

有研究招募16209名RA患者进行前瞻性随访，以评估STE检测到的亚临床左室收缩功能障碍的患病率和预后作用。这些患者中近1/2合并高血压，2/3合并血脂异常；51例RA患者和3例正常对照组GLS降低，42例RA患者和3例正常对照的GCS降低。19例RA患者的GLS和GCS均较低，而对照组正常。评估时发现合并GLS和GCS低的RA患者年龄更大，血脂异常、舒张功能障碍，左室质量和左心室肥厚的患病率更高。随访中发现应变异常的患者住院的心血管事件更多；多因素COX回归分析显示，应变异常与心脑血管疾病相关的住院和左心室肥厚独立相关 [16]。另有研究招募服用抗风湿药物的早期RA患者并进行2年随访的研究中。将全部人群分为两组：抗CCP抗体持续高值(≥340 kU/L)的15例患者和抗ccp抗体(≥340 kU/L)未持续升高的51例患者。对比后者，持续升高的患者GLS显著恶化。在对年龄、性别、脉搏、治疗和血压进行调整多变量回归分析后，这一点仍然显著。此外，两年来GLS的变化与随访时的抗CCP显著相关。这些结果表明，慢性高水平的抗CCP对左心功能和变形有负面影响 [17]。在另一项研究 [18] 中，41名无任何药物医治的RA患者为研究对象，发现RA患者的GLS和GCS的显著降低，与疾病活动性严重程度同步，RA患者根据疾病活动度进行分层，疾病活动度的增加减小了GCS值。调整了潜在的混杂因素后发现疾病活动评分是RA中GLS、GCS的唯一预测因子。这些结果表明RA应变损伤的早期就可发生。还有研究 [19] 对119名RA患者及46名对照组进行研究。其中，78名RA患者表现出低、中、高疾病活动性，41名患者处于缓解期。活动性RA组血压、血糖、抗CCP和类风湿因子均高于缓解期组。根据之前的研究，活动性RA患者的GLS低于缓解患者。用单变量分析后，发现28关节疾病活动度评分(即DAS28评分，临床常用的疾病活动度的评分系统，DAS28 ≤ 3.2为低度活动，3.2 < DAS28 ≤ 5.1为中度活动，DAS28 > 5.1为高度活动)和临床疾病活动指数均与较低的GLS相关，调整后多变量分析发现，患有活动性RA或疾病活动水平增加均与较低的GLS相关。总之GLS在检测亚临床左室收缩功能障碍方面是稳健的 [20] [21] [22] [23]。有文献 [24] 指出STI技术的参数峰值应变离散度(PSD)在评价RA左室收缩同步化中的临床价值中，发现PSD依次按照随着病程增加逐渐升高，病程逐渐延长而GLS逐步降低，PSD与GLS呈负相关。证明PSD也可作为评估左室运动同步性的全新有效指标。上述这些数据用STI技术的相关应变参数及多种统计方法分析出突出RA患者心脏收缩性能的明显损害、同步运动不协调，并分析出导致RA患者左室收缩功能障碍是多重因素引起。更重要的是，这些数据是在RA患者EF正常的情况下监测到的心肌功能的亚临床损伤。STI对RA患者心功能进行早期分层，可以辅助临床诊断和及时治疗RA患者的亚临床期CVD。

4.2. 3D-STI对RA患者左室收缩功能的评估

3D-STI基于2D-STI开展而来，而且两者相应的应变参数高度相关，说明3D-STI应变参数能够很好的评估左室收缩功能状况。3D-STI经过全容积探头一次采集左心室图像，追踪完整的左心室运动轨迹，后者需要连续几个心动周期转动探测器，获取不同所需切面图像，沿心内膜边界圈出感兴趣范围进行图像分析，软件追踪分析，自动给出数值。所以3D-STI在不同轴上的纵向应变、径向应变、周向应变等参数获取比2D-STI快速、高效、省时。此外，3D-STI不需要多普勒成像，分析是相对独立的角度，并轻微受心脏平面运动伪影的影响，数据的可行性，重现性和诊断准确性似乎是最佳的。但是两种技术获取数据方法和软件分析算法不同，2D-STI与3D-STI应变参数无法进行比较分析和代替 [25]。

冯秀婕等发现左心室三维应变参数GRS、GLS、GCS、全部面积应变(global area strain, GAS))显著低于对照组，并指出这些参数的降低提示心内膜下心肌受累，可能与造成心肌缺血缺氧的血管硬化受损有关。GAS由GCS、GLS、GRS是三者的综合改变决定的，并提出GAS减低可能更准确地反映RA患者左心室心功能改变 [26] [27]。因此GAS早于EF评估RA患者亚临床期心功能损伤，为临床提供治疗证据。使用2D-STI与RT-3DE评估病程、活动性不同时RA患者的左室运动的同步协调性，并比较它们之间的差别，发现两种技术一致性高，其中左室16节段达最小收缩容积时间的标准差占心动周期的百分比 [28]；医师内ICC达到0.985、医师间ICC是0.977，重复性最好，证明两种技术都能很好的检测出RA患者左室同步性的改变，而RT-3DE检出的敏感性更高。但是3D-STI有其不足，虽然把三维全容积成像与STI融合于一体，但时间和空间分辨率仍需进一步发展，图像质量也要进一步提高，而且缺乏与其他较精准技术(比如MRI)测量的对比。

5. 基于STI发展的新技术——PSL

为了更好的为病情严重程度评估和治疗提供更丰富的量化评估证据，新技术的发展在早期诊断RA患者左室收缩功能方面精益求精。STI虽然优于EF评估左室收缩功能，但是，有研究证实后负荷上升会降低应变值，会导致收缩功能受损的假阳性结果，这样评价的准确性必定受到影响 [29]。有学者用无创测量的肱动脉血压值替代了有创的左心室压力值，避免了临床实践中不切实际用心导管插入术获得侵入性测量左心室压力的方法，得到PSL，左室整体做功指数(left ventricle global work index, LVGWI)、左室整体无效功(left ventricle global wasted work, LVGWW)、左室整体有效功(left ventricle global constructive work, LVGCW)、及左室全部做功效率(left ventricle global work efficiency, LVGWE)是通过分析PSL得出参数，用这些参数来评估左室收缩功能的改变 [30]。这是基于STI评估心肌变形的基础上与结后血压值的动态无创方法，构建出PSL，获得相应的参数有效评估左室收缩功能，去除了后负荷影响，也可以说PSL技术是STI技术的升级。LVGWI指的是从二尖瓣关闭到开放期间的1个心动周期内左心室心肌的所有做功，其数值变化反映了负荷条件改变时左心室17节段和整体的做功状况，能反应二维应变观察不到的心肌收缩与氧耗量的关系 [31]。LVGCW表示心肌在收缩期缩短、对射血有帮助的做功，反映可收缩心肌和存活心肌，被认为比GLS更有用 [32]。LVGWW作为心肌的废功，是指无利于心肌射血的做功，LVGWW的增加原因可能是由于增加后负荷的抵抗或者非同步收缩和收缩后收缩导致的心室射血效率降低 [33]。LVGWE是有效射血做功所占的比值，反映了心肌收缩的效率、与心肌损伤的严重程度相关 [34]。这种技术已经用于高血压、心肌淀粉样病变、糖尿病等疾病的左室收缩的评估，血压逐级增高，LVGWW、PSD同步逐渐增大，而LVGWE、GLS绝对值同步逐渐下降，尤其是LVGWW、LVGWE这两项参数对高血压心肌功能损害的鉴别更敏感，能鉴别出不同级别高血压心肌损伤的细微差异。糖尿病组的GWI、GCW、GLS低于对照组。心肌淀粉样病变左室整体及各水平(基底、中间、心尖) PSL参数均减低，GWI、GCW及GWE呈“心尖保留”特点。总之PSL定量评价心肌做功可为左室收缩功能早期患者提供更多有价值的信息 [35] [36] [37]。在评估乳腺癌蒽环类药物化疗的心肌做功状况中显示随着乳腺癌化疗患者疗程的增加，GCW、GLS、GWI值逐步减小，提示心肌损伤也是持续加重的，由此可以判断PSL参数可作为早期心肌毒性的有效指标 [38] [39]。在炎性风湿病疾病中对左室收缩功能的评估仍有很好的稳定性和重复性 [40] [41] [42] [43]。肖武平等人 [44] 收集RA患者75例RA患者，并按照DAS28评分分组，对PSL参数比较，发现中、高活动组心肌做功数值均较其他组明显减小。以此得出PSL对中、高活动度RA患者早期心功能受损状况敏感，为评估RA患者的左室收缩功能受损找到新循证依据。针对RA病人相关PSL研究尚再初级阶段，后期需要大量科研数据支撑。

6. 不足与展望

2D-STI技术是一种简单易操作、非侵入性的检查方法，时间和空间分辨率仍需要完善，对操作者采集图像的质量要求高，需要去除因图像质量差的而无法分析的数据。3D-STI在评估左室收缩活动方面更加完善、快速、实时，但在反映心室容积、形态的变化方面仍不足，应用仍有一定的局限性，需要更高的分辨率和取样容积，3D-STI临床运用尚在开展初期，研究尚不充分。且STI均有负荷依赖性，而且厂家不同，导致测量结果不统一。PSL能够去除后负荷影响，测量软件是由GE独家公司提供，结果更容易统一。但是用肱动脉代替左室内压力，这样PSL参数结果也是估测的不精确；数据的采集及步骤复杂，耗时较多；患者必须符合窦性心率，对心率不正常的人无法使用。目前仍没有PSL技术用于舒张功能的研究，这方面不如STI全面。

综上所述，随着STI研究的展开，其衍生的PSL技术观察心肌形变同时能够反应心肌做功、耗氧情况、能量损耗，更准确评价RA患者心功能隐匿性的损伤，以一种新的方式应用于RA患者左室收缩功能的评价，并将成为更加可靠、敏感的技术手段，具有广阔的发展前景。未来的发展应该从收缩走向舒张，并在心脏的世界里达到左右兼顾，让超声的价值愈加凸显，为临床工作提供更多的循证证据、科研方向。

基金项目

扬州市“十三五”科教强卫领军人才项目(LJRC201819)。

NOTES

^*通讯作者。