摘要: 目的：系统评价机器人甲状腺切除术(Robotic thyroidectomy, RT)与传统开放性手术(Conventional open thyroidectomy, COT)治疗甲状腺疾病的临床有效性和安全性。方法：计算机检索Pubmed、EMbase数据库、the Cochrane Library、循证医学临床参考数据库和中国知网、万方、维普等数据库，检索时间为建立数据库至2022年4月，采用RevMan4.2软件进行Meta分析。结果：最终纳入13篇文献，共计6536例患者。Meta分析结果显示：与COT组比较，RT组手术时间比较差异有统计学意义[MD = 52.74, 95% CI (23.58, 81.91), P = 0.0004]，患者年龄比较，其差异有统计学意义[MD = −4.94, 95% CI (−7.99, −1.88), P = 0.002]，中央淋巴结清扫数目比较，其差异有统计学意义[MD = −1.76, 95% CI (−3.18, −0.34), P = 0.02]；在肿瘤直径、住院时间、术后6个月血清Tg测定水平、乳糜漏、短暂性低钙血症、永久性低钙血症、短暂性喉返神经损伤、永久性喉返神经损伤比较中，其差异无统计学意义(P > 0.05)。结论：机器人甲状腺切除术可以作为一种有效的手术方式，其术后并发症较COT相比无明显差异，且能在治疗的同时兼顾美容效果，提高患者的术后生活质量。
Abstract:
Objective: To systematically evaluate the clinical efficacy and safety of robotic thyroidectomy (RT) and conven-tional open thyroidectomy (COT) in the treatment of thyroid disease. Methods: The computer was searched for Pubmed, EMbase database, the Cochrane Library, evidence-based medical clinical ref-erence database, and China Knowledge Network, Wanfang, Weipu and other databases. The search time was to establish the database until April 2022, and Meta analysis was performed using RevMan4.2 software. Results: A total of 13 literatures were included, with a total of 6536 patients. Meta analysis results show that compared with the COT group, the RT group has a statistically sig-nificant difference in surgical time [MD = 52.74, 95% CI (23.58, 81.91), P = 0.0004], and the age of the patients has a statistically significant difference [MD = −4.94, 95% CI (−7.99, −1.88), P = 0.002], compared with the number of central lymph node dissections, the difference is statistically signifi-cant [MD = −1.76, 95% CI (−3.18, −0.34), P = 0.02]; in tumor diameter, length of hospital stay, se-rum Tg measurement level 6 months after surgery, chyle leakage, transient hypocalcemia, perma-nent hypocalcemia, transient recurrent laryngeal nerve injury, permanent laryngeal recurrence, there was no significant difference in nerve injury comparison (P > 0.05). Conclusion: Robotic thy-roidectomy can be used as an effective surgical method. The postoperative complications are not significantly different from those of COT, and it can take into account the cosmetic effects while im-proving the quality of patients’ postoperative life.
1. 引言
甲状腺是近年来增长最快的实体肿瘤之一，发病率逐年上升。据美国流行病学调查显示，1974~2013年甲状腺癌的发病率以每年3.6%的速度上升 [1]。传统开放性甲状腺切除术(Conventional open thyroidectomy, COT)存在固有缺陷及技术缺陷，如二维视野镜像运动、操作器械单一等，不可避免地会留下瘢痕，尤其是对发病率逐渐增高的女性群体，不仅影响了患者的美观，对患者日后的生活也产生了一定的心理阴影 [1] [2]。随着医学技术的进步和适应，甲状腺切除术发生了巨大的变化。机器人甲状腺切除术(Robotic thyroidectomy, RT)在世界范围内越来越受欢迎，吸引了外科医生寻找创新的甲状腺切除技术 [3] [4]，因此，目前甲状腺疾病除了治疗原发疾病，保持良好的外观也是治疗的重要方向 [5]。大量研究发表了机器人甲状腺手术治疗甲状腺疾病的成功经验 [19]，但是，由于传统的甲状腺切除术治疗甲状腺疾病已经产生了很好的效果，因此，RT治疗甲状腺疾病的安全性和有效性仍然存在争议 [20] [21] [22]，例如RT手术保持了患者良好的外观，COT手术在治疗甲状腺疾病方面已经非常娴熟。为了探讨机器人甲状腺切除术与传统开放手术治疗甲状腺疾病的安全性、有效性及临床价值，笔者对既往有关甲状腺疾病患者行机器人甲状腺切除术或传统开放性手术的术中及术后并发症的队列研究结果进行META分析，以期在甲状腺疾病的个体化手术方式的选择上提供循证依据。
2. 资料与方法
2.1. 检索策略
由2位评价者独自根据预定的纳入、排除标准进行文献筛选，计算机检索Pubmed、EMbase数据库、循证医学临床参考数据库和the Cochrane Library等数据库，以“Robotic thyroidectomy”“Robotic assisted thyroidectomy”“conventional thyroidectomy”“Open thyroidectomy”“Thyroid disease”等关键词进行检索，在中国知网、万方、维普中以“甲状腺切除术”、“机器人甲状腺切除术”“传统开放甲状腺切除术”等关键词进行检索，检索机器人甲状腺切除术(Robotic thyroidectomy, RT)对照组采用传统开放式手术(Conventional open thyroidectomy, COT)治疗甲状腺疾病的随机对照试验，检索时间从建库至2022年4月。
2.2. 文献纳入和排除标准
1) 纳入标准 ① 研究类型：优先纳入关于机器人甲状腺切除术治疗甲状腺疾病的随机对照试验(RCT)，语种仅限中英文；② 研究对象：首次发病的甲状腺疾病患者进行手术治疗；③ 干预措施：实验组采用RT，对照组采用COT；④ 纳入文献至少有3项结局指标。2) 排除标准 ① 非中、英文文献、重复发表或数据不全的研究；② 2组治疗措施不同或有其他影响干预效果的因素存在；③ 没有结局指标的文献。
2.3. 结局指标
2.3.1. 主要结局指标
以① 淋巴结清扫数目；② 平均住院时间；③ 手术时间；④ 术后6个月血清Tg水平；⑤ 患者年龄；⑥ 肿瘤直径大小；⑦ 术后感染；⑧ 术后出血；⑨ 住院费用；⑩ 美容满意度为主要结局指标。
2.3.2. 一般结局指标
以① 乳糜漏；② 短暂性低钙血症；③ 永久性低钙血症；④ 短暂性喉返神经损伤；⑤ 永久性喉返神经损伤为一般结局指标。
2.4. 数据提取
按照文献的纳入和排除标准，由2位研究者独立提取数据。数据收集表项目主要包括：第一作者、发表年份、设计方案、病例数、实验组和对照组干预措施、结局指标等。如存在争议，通过与第三方讨论解决分歧。
2.5. 文献质量评价
所有研究的质量评价均由2名研究人员完成，采用纽卡斯尔–渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale, NOS)对纳入的13篇研究进行质量评价。评价内容包括“选择”(4个条目，4分)，“可比性”(1个条目，2分)和“暴露”(3个条目，3分)。总分共9分，分数 ≥ 4分，提示质量较好；分数 < 4分时认为该研究质量较差。独立评价文献质量后，2名研究人员根据上述评价标准对每篇文献的质量进行讨论，达成共识后形成最终纳入还是剔除该文献的决定，意见不一致处请第三方仲裁后决定是否纳入。
2.6. 统计学方法
采用RevMan4.2软件进行统计分析。二分类变量采用风险比(risk ratio, RR)为效应分析统计量，各效应量均提供其95% CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析(检验水准为α = 0.1)，同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的水准设为α = 0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
3. 结果
3.1. 文献检索结果
通过对上述所有的中文数据库和外文数据库的进行反复检索，找到符合要求的中英文相关文献一共751篇。阅读文题、摘要，并获取全文后，除去重复文献，按照之前制定的严格的纳入和排除标准，共有13篇文献纳入到本次的Meta分析中来，其中包括12篇外文文献，1篇中文文献，文献检索流程图及结果见图1。
Figure 1. Literature screening process and results
图1. 文献筛选流程及结果
3.2. 纳入文献的基本特征及偏倚风险评价
文献均为回顾性研究，文献的基本情况信息及文中数据提取总共包括6536例患者，其中RT组1329例，COT组5027例。纳入研究的基本特征及偏倚风险评价结果见表1。
Table 1. Basic characteristics of the included literature and assessment of risk of bias
表1. 纳入文献的基本特征及偏倚风险评价
(备注：一般结局指标：① 乳糜漏；② 短暂性低钙血症；③ 永久性低钙血症；④ 短暂性喉返神经损伤；⑤ 永久性喉返神经损伤；主要结局指标：⑥ 淋巴结清扫数目；⑦ 平均住院时间；⑧ 手术时间；⑨ 术后6个月血清Tg水平；⑩ 患者年龄；⑪ 肿瘤直径大小；⑫ 术后感染；⑬ 术后出血；⑭ 住院费用；⑮ 美容满意度)。
3.3. META分析结果
3.3.1. 手术时间
纳入研究的13篇文献中，共有8个研究 [7] [8] [9] [10] [11] [13] [17] [18] 对RT与COT手术过程中的手术时间进行比较。异质性结果显示：χ2 = 607.3，P < 0.00001，I2 = 98.8%，异质性较高。故采用随机效应模型进行META分析，结果显示，RT组手术时间与COT组比较，其差异有统计学意义[MD = 52.74, 95% CI (23.58, 81.91), P = 0.0004 (图2)]。
Figure 2. META analysis of comparison of operation time between two groups
图2. 两组手术时间比较的META分析
3.3.2. 患者年龄
纳入的13篇文献中，共有13个研究 [6] - [18] 对RT和COT的患者年龄进行比较。异质性结果显示：χ2 = 230.38，P < 0.00001，I2 = 94.8%，异质性较高。故采用随机效应模型进行META分析，结果显示，RT组患者年龄与COT组比较，其差异有统计学意义[MD = −4.94, 95% CI (−7.99, −1.88), P = 0.002 (图3)]。
Figure 3. META analysis of age comparison of two groups of patients
图3. 两组患者年龄比较的META分析
3.3.3. 中央区淋巴结清扫数目
本研究纳入的13篇文献中有8个研究 [7] [8] [10] [11] [14] [16] [17] [18] 对RT和COT的中央区淋巴结清扫数目进行比较。异质性结果显示：χ2 = 84.42，P < 0.00001，I2 = 91.7%，异质性较高。故采用随机效应模型进行META分析，结果显示，RT组患者年龄与COT组比较，其差异有统计学意义[MD = −1.76, 95% CI (−3.18, −0.34), P = 0.02 (图4)]。
Figure 4. META analysis of the comparison of the number of lymph nodes dissected between two groups
图4. 两组淋巴结清扫数目比较的META分析
3.3.4. 肿瘤直径大小
纳入研究的13篇文献中共有10个研究 [6] - [13] [16] [17] 比较了RT术和COT的肿瘤直径大小。异质性结果显示：χ2 = 9.32，P = 0.41，I2 = 3.4%，异质性不高。采用固定效应模型进行META分析，结果显示，RT组中央淋巴结清扫数目与COT组比较，其差异无统计学意义[MD = −0.00, 95% CI (−0.03, 0.03), P = 0.96 (图5)]。
Figure 5. META analysis of tumor diameter comparison between two groups
图5. 两组肿瘤直径比较的META分析
3.3.5. 平均住院时间
纳入研究的13篇文献中共有7个研究 [8] [9] [11] [15] [16] [17] [18] 对RT和COT的平均住院时间进行了比较。异质性结果显示：χ2 = 16.61，P = 0.01，I2 = 63.9%，异质性较高。故采用随机效应模型进行META分析，结果显示，RT组平均住院时间与COT组比较，其差异无统计学意义[MD = −0.12, 95% CI (−0.32, 0.07), P = 0.22 (图6)]。
3.3.6. 术后6个月血清Tg水平
纳入研究的13篇文章中共有7篇研究 [7] [8] [10] [11] [13] [14] [17] 对RT和COT的术后6个月血清Tg水平进行比较。异质性结果显示：χ2 = 40.83，P < 0.00001，I2 = 85.39%，异质性较高。故采用随机效应模型进行META分析，结果显示，RT组术后6个月血清Tg水平与COT组比较，其差异无统计学意义[MD = −0.13, 95% CI (−0.41, −0.15), P = 0.36 (图7)]。
Figure 6. META analysis of the comparison of the mean length of hospital stay between the two groups
图6. 两组平均住院时间比较的META分析
Figure 7. META analysis of the comparison of postoperative serum Tg between two groups
图7. 两组术后血清Tg比较的META分析
3.3.7. 乳糜漏
纳入研究的13篇文献中共有8个研究 [6] [7] [8] [9] [11] [13] [16] [17] 对RT与COT的术后并发症乳糜漏发生率进行比较。异质性结果显示：χ2 = 0.55，P = 0.97，I2 = 0%，异质性不高。采用固定效应模型进行META分析，结果显示，RT组术后并发症乳糜漏发生率与COT组比较，其差异无统计学意义[OR = 0.84, 95% CI (0.25, 2.78), P = 0.77 (图8)]。
Figure 8. META analysis of the comparison of postoperative chylous leakage between two groups
图8. 两组术后乳糜漏比较的META分析
3.3.8. 短暂性低钙血症
纳入研究的13篇文献中共有8个研究 [7] [8] [9] [10] [11] [13] [17] [18] 对RT和COT术后短暂性低钙血症进行比较。异质性结果显示：χ2 = 62.57，P < 0.00001，I2 = 88.8%，异质性较高。故采用随机效应模型进行META分析，结果显示，RT组术后短暂性低血钙与COT组比较，其差异无统计学意义[OR = 1.40, 95% CI (0.64, 3.05), P = 0.40 (图9)]。
Figure 9. META analysis of the comparison of transient hypocalcemia between two groups
图9. 两组短暂性低血钙比较的META分析
3.3.9. 永久性低钙血症
纳入研究的13篇文章中共有9个研究 [6] - [11] [13] [16] [17] 对RT和COT术后永久性低血钙进行比较。异质性结果显示：χ2 = 3.15，P = 0.53，I2 = 0%，异质性不高。采用固定效应模型进行META分析，结果显示，RT组术后永久性低血钙与COT组比较，其差异无统计学意义[OR = 0.65, 95% CI (0.21, 1.97), P = 0.44 (图10)]。
Figure 10. META analysis of postoperative permanent hypocalcemia between two groups
图10. 两组术后永久性低血钙比较的META分析
3.3.10. 短暂性喉返神经损伤
纳入研究的13篇文章中共有6个研究 [8] [9] [10] [11] [13] [17] 对RT和COT术后短暂性喉返神经损伤进行了比较。异质性结果显示：χ2 = 11.33，P = 0.05，I2 = 55.9%，异质性较高。采用随机效应模型进行META分析，结果显示，RT组术后短暂性喉返神经损伤发生率与COT组比较，其差异无统计学意义[OR = 2.02, 95% CI (0.86, 4.73), P = 0.11 (图11)]。
Figure 11. META analysis of the comparison of postoperative transient recurrent laryngeal nerve injury between two groups
图11. 两组术后短暂性喉返神经损伤比较的META分析
3.3.11. 永久性喉返神经损伤
纳入研究的13篇文章中共有5个研究 [8] [9] [10] [13] [17] 对RT和COT术后永久性喉返神经损伤进行了比较。异质性结果显示：χ2 = 1.26，P = 0.53，I2 = 0%，异质性不高。采用固定效应模型进行META分析，结果显示，RT组术后永久性喉返神经损伤发生率与COT组比较，其差异无统计学意义[OR = 1.73, 95% CI (0.38, 7.94), P = 0.48 (图12)]。
Figure 12. META analysis of the comparison of postoperative permanent recurrent laryngeal nerve injury between two groups
图12. 两组术后永久性喉返神经损伤比较的META分析
4. 发表偏倚评估
漏斗图分析结果显示：肿瘤直径大小(图13)、平均住院时间(图14)纳入文献(大于等于) 10篇，需要进行发表偏倚评估，通过RevMan4.2软件中形成的漏斗图评价各研究指标的文献发表偏倚，得出本研究所示漏斗图的散点集中在图形中上部，左右基本对称，表明存在发表偏倚的可能性比较小。同时，本研究所选的13篇文献中，有10篇出自韩国，美国2篇，中国1篇，可能导致选择偏倚；有些研究的信息不是很清楚，可能导致结果偏倚。本研究确保通过严格筛选，使偏差最小化，但由于纳入文献和系统评价的局限性，后期仍需要多中心、大样本的前瞻性随机对照研究对两种手术进行研究，以使本研究的结论更为可靠。
Figure 13. Funnel plot analysis of tumor diameter
图13. 肿瘤直径的漏斗图分析
Figure 14. Average length of hospital stay funnel plot
图14. 平均住院时间漏斗图
5. 讨论
传统手术因其暴露的切口位置，影响了外观形象，给患者的工作、生活和学习带来了极大的不便 [23]。机器人甲状腺手术因为提供了10倍的手术视野放大功能，具有切口小、术后恢复快等优势 [24]。
为系统评价RT和COT治疗甲状腺疾病的临床有效性和安全性，本研究共对13个随机性对照试验进行Meta分析，结果显示，RT在清扫淋巴结数目方面有明显优势，但RT组手术时间明显长于COT组；此外，两组在术后并发症乳糜漏、短暂性低钙血症、永久性低钙血症、短暂性喉返神经损伤、永久性喉返神经损伤及术后6个月血清Tg测定值差异无统计学意义。原因可能是：1) 机器人系统具有三维可视化放大和手术器械无震动功能，解剖精确且不伤害周围重要组织，这使得RT在清扫淋巴结数目方面有明显优势。2) 机器人手术目前处于学习与探索阶段，操作者经验不足且操作空间准备时间长等原因造成了手术时间延长 [25]。3) 受刺激的Tg水平被认为是反映残余甲状腺组织数量的可靠替代标志物 [26]，本研究结果进一步明确了RT与COT在外科手术全性方面具有相似的结果。
本研究虽然有一些发现，但是仍然存在局限性。首先，两组基线特征的不同，如性别比例、患者平均年龄及肿瘤大小等都使此次Meta分析的可比性降低。其次，纳入的研究大都来自韩国，造成区域过度集中，并且由于国家的医疗体系、手术方法、医生的经验各不相同，这些可能导致结果差异。因此，对于RT治疗甲状腺疾病的临床有效性和安全性还需对患者进行结果的长期随访。
综上所述，机器人甲状腺手术已被证明是安全的有效的，且在肿瘤学上可以作为传统或内窥镜方法的补充 [27]。随着医疗技术的进步和适应，机器人系统会被越来越多的人所接受，会有越来越多的人选择机器人甲状腺切除术进行甲状腺疾病的治疗，这些都为机器人系统的发展提供了可能性 [28]。
NOTES
*通讯作者。