原发性肝癌消融治疗的现状

Current Status of Ablation Therapy for Primary Liver Cancer

摘要: 肝细胞癌大多由慢性病毒性肝炎发展而来，其治疗方式主要以手术切除为主。本综述查阅国内外文献，归纳总结常见的消融方法及研究进展，为肝癌患者手术方式的选择提供参考。

Abstract: In China, hepatocellular carcinoma is mostly developed from chronic viral hepatitis, and its treat- ment is mainly based on surgical resection. This article reviews domestic and foreign literature, summarizes common ablation methods and research progress, and provides reference for the selection of surgical methods for patients with liver cancer.

1. 引言

肝癌是造成居民因癌症死亡的常见原因，其死亡率居全球癌症死亡的第4位 [1]。肝癌的治疗以手术切除为主，随着超声引导和其他影像学技术的发展，经皮消融术已成为治疗小肝癌和不可切除手术病例的重要替代疗法 [2]。本文就肝癌消融治疗方向进行综述。

2. 消融方法

2.1. 射频消融

射频消融(radiofrequency ablation, RFA)是在影像学方法引导下，通过射频器产生高温杀伤肿瘤细胞，同时射频的热效应能增强机体免疫力 [3]。研究发现，射频消融术对于直径 ≤ 5 cm的肝癌可起到与手术切除相似的治疗效果 [4]。李晓成等人 [5] 通过检索数据库的方法对大量肝癌患者进行mate分析发现LH组与RFA组在1年、3年OS、PFS方面相近，然而，与LH组相比，RFA组的并发症发生率较低。RFA在小肝癌治疗中的应用成功率高，有利于促进肝功能的恢复，减少术后并发症的发生。此外，RAF还可与TACE联合应用治疗中型(3.1~5.0 cm)、大型(>5 cm)肝癌。刘伟文等人 [6] 对行RAF + TACE的中型、大型肝癌患者数据进行了回顾性分析，接受TACE+RFA治疗的中型至大型肝癌患者中，完全消融率为74.2%。中型肝癌，完全消融率为88.6%，大型肝癌完全消融率为55.6%。TACE+RFA组的中位PFS和中位OS均明显高于TACE组。由此可得出相关结论，TACE + RFA可提供更好的生存结局，可作为无法行手术治疗的中型、大型肝癌的替代治疗 [7]。

2.2. 微波消融

微波消融(microwave ablation, MWA)是利用微波热效应消灭控制肿瘤的方法 [8]，目前研究表明获得完全消融至少需要获得≥0.5 cm的安全边界 [9]，MWA安全性高，但其在临近肝门、胆囊等特殊部位的肿瘤及其他重要脏器的病例治疗中存在较大的风险 [10]。MWA杀伤肿瘤细胞的同时可有效刺激机体的免疫系统，抑制癌细胞的扩散转移及增殖，减少肿瘤周围的血供，多方面杀伤肿瘤 [11]。MWA在原发性肝癌的治疗过程中可以引起CD3 T细胞和效应记忆T细胞比例增高及表达Tim-3的NK细胞从而引起显著的局部和系统免疫相关效应，为联合免疫治疗提供依据 [12] 与RFA相比，MWA能获得更大可预测消融区域，可同时消融多个病灶，在更短操作时间内达到消融温度，减少热消融的热沉效应 [13]。对于超出米兰标准(MC)的不可行手术切除的肝癌患者，李哲 [14] 等人的研究发现，TACE + MWA可使MC以外的肝癌患者获得更优的OS和PFS。此外，TACE + MWA的联合治疗比单独应用TACE治疗有更大的几率使肿瘤降期，从而增加了肝移植的可能性 [15]。

2.3. 冷冻消融

冷冻消融(Cryotherapy, Cryo)是通过冷冻探针向肿瘤组织内注入高压氩气，使肿瘤组织发生急剧降温和复温，导致细胞受损、细胞破裂。消融后，冷冻愈合的肿瘤保留在靶器官内，起到原位疫苗接种的作用，刺激先天性和适应性免疫的产生 [16]。据格桑罗布 [17] 等人报道，Cryo在治疗特殊位置的肿瘤上有一定优势，对于胆囊、肝门等高危部位的肿瘤，当热消融针距胆囊0.5 cm时会导致胆囊穿孔，而距离胆囊1 cm时会导致肿瘤组织消融不全，能够控制消融范围的Cryo则可在完全消融的同时又不伤及胆囊。在非特殊位置肿瘤的治疗方面，Wang [18]、Ei [19] 等人通过对病例的回顾性分析发现冷冻消融可获得与热消融相似的局部肿瘤控制率，并且对重要脏器不会产生热能损伤。Yakkala [20] 等人的一项前瞻性研究发现Cryo联合靶向免疫疗法可以引发并增强患者机体的抗肿瘤免疫应答，有望为晚期肿瘤转移患者带来新的希望。尽管现有的研究表明对不同位置的肝癌进行Cryo可治疗以取得与热消融相近的疗效，但对于分期较晚或病灶较多的肝癌患者，Cryo的疗效仍缺乏数据支持，故需要更多的前瞻性研究探讨Cryo的使用/适应范围。

2.4. 无水乙醇注射

无水乙醇注射治疗(percutaneous ethanol injection, PEI)是在超声、CT引导下向病灶组织内注射无水乙醇，诱导病变组织坏死。PEI1983年首次应用于治疗肝细胞癌，在近三十多年的发展中，其安全性、有效性得到了一定的验证 [21]。PEI被认为适用于不宜行手术治疗的BCLC-A期肝癌及一些由于肿瘤位置的特殊性不宜热消融，尤其是<2 cm的肿瘤 [22]。研究表明 [23] PEI对于<2 cm肿瘤可达到90%的完全消融率，对于<2 cm的肿瘤，PEI和RFA的疗效相似。然而，当肿瘤超过2 cm时PEI的局部复发率很高(约49%) [24]。这与>2 cm肿瘤组织的坏死不完全有关，肿瘤组织内酒精的分布不均匀，且通常不会超出肿瘤周围的肝纤维组织。而我国肝癌患者罹患肝硬化的几率较高，肿瘤内有着较多纤维分隔，使酒精的弥散度较差，从而导致消融不完全 [25]。由于PEI治疗的局限性，如今，PEI仅在由于肠道胆反流、肿瘤与胃肠道粘连或其他原因而无法进行RFA的情况下才是首选的治疗方法 [26]。为了扩大PEI的适应范围，临床上将PEI与TACE、TAE、中医中药等方法联合应用，结论也均证实与PEI联合治疗可获得更好的局部肿瘤控制率和延长生存期。

2.5. 高功率超声聚焦消融

高功率超声聚焦消融(high-intensity focused ultrasound, HIFU)是一种良恶性肿瘤的非侵入性消融治疗方法。临床应用初期，HIFU主要用于良性肿瘤的治疗，之后逐渐拓展到肝癌中，显示出了较好的安全性和疗效，目前已成为实体肿瘤局部消融治疗的一种重要手段 [27]。超声通过聚焦后对肿瘤组织呈现出一种机械波，导致目标组织的局部快速加热 [28]。当温度超过55℃时会诱发凝血性坏死，坏死的组织呈现典型的雪茄形和米粒状，HIFU不仅直接破坏肿瘤细胞，减少其分泌免疫抑制细胞因子，还能引起显著的局部和系统免疫相关效应 [29]。2019年李捷 [30] 等对该院行HIFU、Cryo、RFA3种术式的小肝癌患者病例进行了回顾性分析，结果：HIFU组、Cryo组、RFA组术后1个月肿瘤完全消融率、术后1、2、3年总体生存率差异无统计学意义，表明3种消融方式对于治疗小肝癌均是安全、有效的。这一结论与徐志宾 [31] 等人的研究结果相符。HIFU在治疗治疗小肝癌方面具有非侵入性、不涉及电离辐射可重复应用、经济、安全、增强人体抗肿瘤能力等优点，但在中晚期肝癌的治疗方面样本量尚较小，其治疗的安全性和有效性还有待更多前瞻性、多中心、大样本的临床研究进一步证实。

2.6. 激光消融

激光消融(laser ablation, LSA)治疗的基本原理是利用激光对组织进行破坏，使肿瘤细胞在瞬间完成变性–凝固–液化–汽化–碳化的过程 [32]。2022年Hamzah Adwan [33] 等人对435例接受MWA治疗和76例接受LSA治疗的肝癌患者的临床资料进行回顾性分析，消融的持续时间：MWA组的平均消融时间为10.5 ± 5.3 min，LSA组的平均消融时间为16.7 ± 7.4 min。消融时间的差异显著。完全消融率，因LSA的消融范围较小(通常单针小于1.5~2 cm) [34]，为确保肿瘤完全消融，H等人采用了1 × 4高功率耦合器及回拉操作，MWA组的完全消融率为97.7%，LSA组的完全消融率为98.7%，完全消融率的差异不显著。MWA组和LSA的1、3、5年生存率差异无统计学意义。结果表明MWA和LSA热消融技术对于HCC的局部治疗安全且有效。然而，MWA组患者的远期存活率较高，因此更加推荐患者行MWA的治疗。同时有研究 [35] 表明，激光消融对于高危部位的肝癌结节的消融能达到非高危部位同样的消融效果。Filomena等人的一项前瞻性研究发现多纤维LSA方法在治疗孤立性不可切除(≥40 mm)的HCC方面比TACE更有效，特别是在直径范围在51至60 mm之间的结节中，LSA有着更高的消融率和更低的复发率。LSA可能是TACE的重要替代方案，但是其治疗的安全性和有效性还有待更多临床研究进一步证实。LSA和MWA均是治疗小肝癌的有效手段,对于高危部位的小肝癌LSA则有着更佳的疗效。

2.7. 不可逆电穿孔

不可逆电穿孔(irreversible electroporation, IRE)是一种非热消融方式。IRE的机制是在目标肿瘤内或周围放置电极并施加高压电流，导致细胞膜形状的改变和纳米孔的形成。这些细胞通透性的过分增加破坏了渗透平衡，导致不可逆的损伤和细胞凋亡过程 [36]。在动物实验中发现，IRE能够诱导肿瘤坏死，同时保留邻近脆弱的结构，如血管和胆管，而热消融技术则存在破坏这些结构的风险 [37]。一项meta分析显示，RFA的并发症发生率为4.1%，死亡率为0.15%；MWA的并发症发生率率为4.6%，死亡率为0.23% [38]。另一项系统评价提示，肝癌IRE的并发症发生率为11%~36%，远高于热消融并发症的发生率。Mafeld [39] 等人的研究指出，病变大小<2 cm的肝细胞癌是IRE的最佳适应症。但是，术后并发症发生率较高，疗效也差于其它热消融。因此，对于患者有手术禁忌症、不建议行热消融治疗的患者来讲，IRE是一种备选，但应意识到该技术疗效的不确定性。

3. 小结

经皮消融术已成为治疗小肝癌和不可切除手术病例的重要替代方法。与手术切除相比，消融有着创伤小、恢复快、费用低、术后并发症少等优点。虽然该技术在目前存在一定的局限性，但随着人们对消融及联合治疗方式认知的不断深入，该技术在肝癌的治疗中必将使患者获得更大的收益。

NOTES

^*通讯作者。