1. 引言
随着人们生活水平的不断提高，代谢综合征患者日益增多，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病率也逐年上升。NAFLD是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的以肝脏脂肪过度聚集为主要特征的临床病理综合征，约5%以上的肝细胞发生脂肪变性 [1]，并与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤 [2]。我国NAFLD的患病率为6%~27% [3]，已成为我国第一大慢性肝病和健康体检肝脏生物化学指标异常的首要原因 [2]，但西医目前治疗该病主要以生活方式干预为主，药物手术为辅，疗程常，效果缓，且对肝脏有一定损伤，收效甚微。随着中医药事业的发展，越来越多的经方被深入研究，经方更多的治疗作用也被挖掘，其作用不仅仅局限于一种病症 [4]，这为NAFLD的治疗提供新的方向。现代研究表明茵陈五苓散加减可以治疗NAFLD且取得不错疗效。茵陈五苓散由五苓散(猪苓、泽泻、茯苓、桂枝、白术)加茵陈蒿末组成，出自张仲景的《金匮要略》，可利湿退黄、化浊运脾，主要用于治疗黄疸湿重于热证小便不利者，可利胆护肝、降脂抗动脉粥样硬化 [5]，临床可用于治疗肝炎、高血脂症、代谢综合征、肝纤维化等多种疾病。现收集茵陈五苓散加减治疗NAFLD的随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)，进行Meta分析，系统评价茵陈五苓散加减治疗NAFLD的临床疗效，以期为临床提供更充足的依据。
2. 资料与方法
2.1. 文献来源
计算机检索Pub Med、The Cochrane Library、EMbase、中国知网、万方数据库、维普全文期刊数据库等数据库，按照PICOS原则，检索关键词“P (population)：非酒精性脂肪性肝病”“I (intervention)：茵陈五苓散”“C (comparison)：常规治疗”“O (outcome)：有效率、肝功能、血脂”“S (study)：随机对照试验”。根据不同中英文数据库检索结果进一步行主题词联合关键词、自由词等综合检索以保证检索的全面性。检索时间为近10年以来所有相关文献。
2.2. 文献纳入标准
2.2.1. 研究对象
NAFLD患者，具体诊断标准参照《非酒精性脂肪性肝病防治指南》(2018版) [2]。
2.2.2. 研究类型
茵陈五苓散加减治疗NAFLD的RCT。
2.2.3. 干预措施
对照组采用生活饮食干预、降脂、护肝的常规治疗方法，治疗组采用茵陈五苓散加减联合常规治疗。
2.2.4. 结局指标
包括用药有效率、肝功能和血脂水平。总有效率 = (痊愈 + 显效 + 有效)/总例数 × 100%；肝功能包括丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-转肽酶(γ-GT)水平；血脂包括总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)水平。
2.3. 文献排除标准
① 动物研究或非RCT；② 除干预措施外，治疗组或对照组加用不同治疗方法；③ 试验仅采取前后对照或无对照组；④ 诊断或统计数据不符合指南的文献；⑤ 重复发表以及数据错误、或缺失而不能获取充分统计结果的文献；⑥ 经验、指南和综述类文献；
2.4. 数据提取及质量评价
各数据库检索所有相关文献，使用Note Express删除重复文献，两名研究者以其所共同制定的纳入排除标准为基线对分别文献进行筛选，确定最终纳入研究文献并用Excel对研究文献进行独立提取，需提取文章名称，第一作者，发表时间，样本总量，结局指标和不良反应等。使用Cochrane系统手册提供的RCT风险偏倚评价工具进行评价。纳入和提取数据中存疑部分由两位研究者讨论并最终决定。
2.5. 统计学处理
采用Rveman5.3版软件整理和分析数据，本研究中肝功能、血脂为连续性变量，用均数差(MD)及其95%可信区间(CI)进行分析，用药有效率为二分类变量，用比值比(OR)及其95%CI进行分析。研究数据间若无统计学异质性(P ≥ 0.01, I2 ≤ 50%)采用固定效应模型；若有统计学异质性(P ≤ 0.01, I2 ≥ 50%)，则采用随机效应模型进行Meta分析。设定Meta分析检验水准为ɑ = 0.05，倒漏斗图用于把握潜在的发表偏倚。
3. 结果
3.1. 文献检索结果
按照PICOS原则，检索相关检索词，共获得文献67篇，剔除重复文献后余27篇，阅读摘要和全文后筛得9篇，按照标准最终纳入RCT 9篇 [5] - [13] 共871个病例做Meta分析，文献筛选如图1。
Figure 1. Flow chart of literature retrieval
图1. 文献检索流程图
3.2. 纳入文献情况
纳入9篇文献，共871例患者，基本特征见表1。
Table 1. Basic features of the included literatures
表1. 纳入文献基本特征
注：T：治疗组；C：对照组，①：AST；②：ALT；③：ALP；④：γ-GT；⑤：TG甘油三酯；⑥：TC胆固醇；⑦：有效率。
3.3. 纳入文献质量评价
随机序列的产生：9项研究中有8篇 [5] - [13] 采取随机分组，其中采用随机数字表法的有4篇 [7] [8] [9] [11]，1篇 [10] 所描述的随机序列产生方法不明确。分配隐藏和盲法：9项研究都未采取分配隐藏机制、受试者研究者双盲法和结局评价盲法。9项研究都无研究数据的不完整性和选择性报道所致的偏倚风险。其他导致偏倚原因暂不明确。如图2。
Figure 2. Risk bias map of the included literature
图2. 纳入文献的风险偏倚图
3.4. Meta分析结果
3.4.1. 临床用药有效率
共有7篇 [6] [7] [8] [10] [11] [12] [13] 文献记录用药效率，采用逐篇排除文献法，剔除徐立2019 [8] 后，I2 = 35%，P = 0.17，各研究间无异质性，用固定效应模型分析，结果示RR = 1.34，95%CI[1.21, 1.48]，Z = 5.79，P < 0.00001，差异有统计学意义(P < 0.05)，说明茵陈五苓散加减联合常规疗法治疗NAFLD的临床有效率优于对照组。见图3。
Figure 3. Effective rate Sentmaps of NAFLD patients in the two groups
图3. 两组NAFLD患者有效率森图
3.4.2. ALT
共有7篇 [5] - [11] 文献记录了ALT数值变化，异质性检验：I2 = 99%，P < 0.00001 (P < 0.1, I2 > 50%)，各研究间有异质性，用随机效应模型分析，结果示MD = −12.31，95%CI[−18.54, −6.07]，P < 0.00001，差异有统计学意义(P < 0.05)，说明治疗组的ALT数值低于对照组。见图4。
Figure 4. Forest map of meta-analysis of ALT values
图4. ALT数值的meta分析森林图
3.4.3. AST
共有7篇 [5] - [11] 文献记录了AST数值，异质性检验：I2 = 99%，P < 0.00001 (P < 0.1, I2 > 50%)，各研究间有异质性，用随机效应模型分析，结果示MD = −13.02，95%CI[−20.14, −5.91]，P = 0.0003，差异有统计学意义(P < 0.05)，说明治疗组的AST数值低于对照组。见图5。
Figure 5. Forest map of meta-analysis of AST values
图5. AST数值的meta分析森林图
3.4.4. γ-GT
共有6篇 [5] [6] [7] [9] [10] [11] 文献记录了γ-GT数值，剔除吴霞2021 [5] 后，I2 = 27%，P = 0.24，各研究间无异质性，用固定效应模型，结果示MD = −21.96，95%CI[−22.81, −21.11]，P < 0.00001，差异有统计学意义(P < 0.05)，说明治疗组的γ-GT数值低于对照组。见图6。
Figure 6. Forest map of meta-analysis of γ-GT values
图6. γ-GT数值的meta分析森林图
3.4.5. ALP
共有5篇 [6] [7] [9] [10] [11] 文献记录ALP数值，异质性检验得：I2 = 18%，P = 0.30 (P > 0.1, I2 < 50%)，各研究间无明显异质性，用固定效应模型分析，结果示MD = −21.96，95%CI[−22.77, −21.16]，P < 0.00001，差异有统计学意义(P < 0.05)，说明治疗组的ALP数值低于对照组。见图7。
Figure 7. Meta-analysis forest map of ALP values
图7. ALP数值的meta分析森林图
3.4.6. TG
共有5篇 [5] [6] [9] [10] 文献记录TG数值，剔除陈艺2018 [9] 后，I2 = 0%，P = 0.93，各研究间无异质性，用固定效应模型，结果示MD = −0.63，95%CI[−0.74, −0.53]，P < 0.00001，差异有统计学意义(P < 0.05)，说明治疗组的TG数值低于对照组。见图8。
Figure 8. Meta-analysis forest map of TG values
图8. TG数值的meta分析森林图
3.4.7. TC
共有5篇 [5] [6] [9] [10] 文献记录TC数值，剔除吴霞2021 [5] 后，I2 = 53%，P = 0.12，各研究间有异质性，用随机效应模型进行分析，结果显示MD = −0.60，95%CI[−0.78, −0.42]，P < 0.00001，差异有统计学意义(P < 0.05)，说明治疗组的TC数值低于对照组。见图9。
Figure 9. Forest map of meta analysis of TC values
图9. TC数值的meta分析森林图
3.5. 不良反应
所有文献中仅2篇提及用药后的不良反应，不良反应主要为肝区不适、乏力、纳差、恶心、肌痛、小便不利等。其中1篇记录治疗组和对照组在不良反应上无明显统计学差异，说明不良反应与茵陈五苓散无明显相关性；1篇证明观察组的不良反应显著低于对照组，亦说明茵陈五苓散对人体无明显不良反应，进一步说明茵陈五苓散治疗非酒精性脂肪性肝病的安全性。但因提及不良反应文献较少，该结论仍需进一步验证。
3.6. 发表偏倚
如图10可见倒漏斗图并不对称，说明存在发表偏倚，可能与文献质量普遍偏低、各研究样本量小、阳性结果发表更容易等有关。
4. 讨论
目前，NAFLD已成为全球第一大慢性肝病 [14]，其发病机制尚不清楚，西医治疗该病有生活饮食干预、药物治疗和手术治疗等，一般以生活饮食干预为主；药物主要是胰岛素增敏剂、抗氧化损伤药调脂药和护肝药 [15]，但药物疗效尚无共识，也无批准药物用于其治疗 [16]；若非严重肥胖者一般不建议手术治疗。但NAFLD有可能转化为肝纤维化，对人体健康影响极大，有治疗价值。近年来，中药广泛应用于治疗NAFLD，且收效良好。国家中医药管理局将NAFLD中医病名定为“肝癖” [17]。现代专家认为NAFLD是由于饮食情志劳逸失节、久病体虚、禀赋不足，引起肝体失调、脾肾亏虚，导致湿、热、痰、浊、瘀蕴结，常见证型为湿浊内停、肝郁脾虚、湿热蕴结、痰瘀互结、脾肾两虚 [18]。《金匮要略·黄疸病脉证并治第十五》卷中首载茵陈五苓散，主治黄疸湿重于热，小便不利者。方中倍用茵陈蒿为君以清热利湿退黄，辅以泽泻、茯苓、猪苓，可增强利水渗湿之功，再加健脾燥湿之白术和温阳化气之桂枝，共奏清热解毒、利湿化浊、健脾和胃之效 [19] [20]。现代药理学证实，泽泻可降血脂、降血糖、抗炎、调节免疫、保肝及抗氧化应激 [21]，茯苓可降血脂、抗氧化活性、调节免疫及养肝护肝 [22]；猪苓亦具有保肝、抗氧化等作用 [23]；茵陈五苓散具有降低NAFLD患者的γ-GT、ALT、ALP及AST等肝功能异常指标 [9]，下调LDL-C、TC及TG，升高HDL-C从而调节脂代谢 [24]，可利胆保肝、减少脂肪沉着、降脂抗血栓、抗炎镇痛、改善胰岛素抵抗 [19]。
Figure 10. Inverted funnel plot of effective publication bias
图10. 有效率发表偏倚的倒漏斗图
本研究表明茵陈五苓散加减联合常规疗法治疗NAFLD在临床总有效率，改善肝功能、血脂异常等方面均优于单纯常规治疗。可见，茵陈五苓散加减联合常规疗法对NAFLD有较好的治疗作用。但本研究也存在一定的局限性，纳入研究文献数量较少，虽有提及随机分配，但未描述随机序列的生成，存在一定的偏倚风险。9篇文献均未提及分配隐藏机制和盲法，可能存在研究对象选择性偏倚。全为国内文献存在潜在的选择或发表偏倚。所纳入文献仅2篇分析用药后不良反应情况，未提及随访情况。纳入的结局指标大多存在异质性，可能与各研究间疾病程度、用药频次、疗程等不一致有关。使得研究结果存在一定的偏倚风险而影响结论的可靠性。因此，本研究结论仍需高质量、大样本、多中心、前瞻性的双盲RCT研究进一步验证，以期为临床用药和科研提供更可靠的依据。