摘要: 目的：运用Meta分析评价补肾活血法治疗卵巢型子宫内膜异位囊肿的临床疗效。方法：计算机检索自建库至2022年6月的CNKI、VIP、WanFang、CBM、Web of Science、PubMed、Cochrane Library等数据库。收集采用补肾活血法治疗卵巢型子宫内膜异位囊肿的临床随机对照试验，由2名研究者各自进行文献筛选、数据提取、文献偏倚风险评估后，采用RevMan5.3软件完成Meta分析。结果：共纳入12项研究，1063例卵巢型子宫内膜异位囊肿患者。Meta分析结果显示：运用补肾活血法治疗卵巢型子宫内膜异位囊肿的治疗组在提高总有效率[RR = 1.15, P < 0.00001, 95%CI = (1.09, 1.20)]、缩小异位囊肿大小[MD = −1.22, 95%CI(−3.10, −0.66)]、降低复发率[RR = 0.16, P = 0.0001, 95%CI = (0.07, 0.41)]、减少不良反应[RR = 0.25, P = 0.01, 95%CI = (0.09, 0.74)]、改善痛经症状[MD = −0.38, 95%CI(−0.51, −0.25)]方面均优于对照组。根据干预时间对血清CA
125值进行亚组分析，干预时间 > 3个月血清CA125值为[MD = −5.16, 95%CI (−6.45, −3.87)]，干预时间 ≤ 3个月为[MD = −3.40, 95%CI(−4.08, −2.72)]。结论：中医补肾活血法能够更有效地缓解卵巢型子宫内膜异位囊肿患者的临床症状，缩小异位囊肿大小，减少复发率，降低不良事件的发生。
Abstract:
Objective: To analyze the clinical efficacy of Bushen Huoxue in the treatment of ovarian endome-trioma by Meta-analysis. Methods: Literatures were searched through CNKI, VIP, WanFang, CBM, Web of Science, PubMed, Cochrane Library and other databases from the establishment of the database to June 2022. To collect the clinical randomized controlled trials of Bushen Huoxue in the treatment of ovarian endometrioma, then two researchers independently screened the literature, extracted information and assessed the risk of literature bias. Finally, RevMan5.3 software was used to complete the meta-analysis. Results: A total of 12 studies involving 1063 patients with ovarian endometrioma were included. The results of meta-analysis showed that: The total clinical effective rate of Bushen Huoxue recipe in the treatment of ovarian endometrioma is [RR = 1.15, P < 0.00001, 95%CI = (1.09, 1.20)]. The size of ectopic cyst, recurrence rate, adverse reaction rate and dysmenorrhea symptom score were as follows: [MD = −1.22, 95%CI(−3.10, −0.66)], [RR = 0.16, P = 0.0001, 95%CI = (0.07, 0.41)], [RR = 0.25, P = 0.01, 95%CI = (0.09, 0.74)], [MD = −0.38, 95%CI(−0.51, −0.25)]. Subgroup analysis was performed on serum CA125 values according to different intervention time, intervention time > 3 months [MD = −5.16, 95%CI(−6.45, −3.87)], intervention time ≤ 3 [MD = −3.40, 95%CI(−4.08, −2.72)]. Conclusion: Traditional Chinese medicine method of Bushen Huoxue has the advantage of high safety, certain effect. It can more effectively relieve the clinical symptoms of patients with ovarian endometrioma, reduce the size of ectopic cyst.
1. 引言
子宫内膜异位症(Endometriosis, EMS)是指生长在子宫腔内的内膜组织在子宫腔外异位生长。EMS在育龄期女性中发病率约为10%~15% [1]，常伴有慢性盆腔痛和生育力下降，加重患者经济负担，降低生存质量。卵巢型子宫内膜异位囊肿(ovarian endometrioma, OMA)约占EMS的17%~44% [2]，是EMS最常见的异位部位。目前认为OMA的发生与经血逆流、医源性异位内膜定植、炎症反应、遗传等因素相关，但其发病机制仍不明确 [3]。治疗方法以手术和药物为主，但手术后易复发，西药停药后易出现阴道不规则出血等不良反应 [4] [5]。
中医古籍没有相关病名记载，根据临床表现将其归入“痛经”“癥瘕”“不孕”等类别。血瘀是“癥瘕”“积块”的病理基础，离经之血久居脉管外，淤积停滞成包块，阻碍胞脉，是该病的主要病机 [6]。中医认为肾为先天之本，藏精，主生殖，与妇科疾病密切相关。肾虚精亏、肾阳不足、肝肾阴虚，均可导致血流运行迟缓，离经之血淤积下腹，发为本病 [7]。近年来研究表明，补肾活血法临床疗效确切，术后复发率低，不良反应少。本研究通过系统评价补肾活血法治疗OMA的有效性和安全性，以期为临床治疗提供循证医学证据。
2. 资料与方法
2.1. 纳排标准
1) 纳入标准
① 文献类型：RCT试验；② 研究对象：确诊为OMA的妇女，符合《2015子宫内膜异位症的诊治指南》 [8] 或《妇产科学》中相关标准 [9]；③ 干预措施：观察组在对照组的基础上加用补肾活血功效的中药(不限制药物剂型)或单独采用补肾活血方药治疗，文章中需明确提及中医辩证为肾虚血瘀证，且采用补肾活血类药物干预，对照组使用单一西药治疗；④ 结局指标：主要结局指标为总有效率、异位囊肿大小；次要结局指标为痛经症状积分、血清CA125水平、复发率、不良反应。
2) 排除标准
① 非RCT研究，如综述、会议论文、医案等；② 观察组合并2种及2种以上中医治疗方法者排除；③ 结局指标缺失且联系作者无法获得者；④ 重复发表文献，保留数据最全或最早发表的一篇。
2.2. 检索策略
计算机检索CNKI、VIP、万方、CBM、PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase等数据库，检索时间为建库至2022年6月。检索词有“卵巢型子宫内膜异位囊肿”“巧克力囊肿”“补肾活血”“补肾祛瘀”“ovarian endometrial cyst”“ovarian endometrioma”“kidney deficiency and blood stasis”“Bushen Huoxue”等。
2.3. 资料提取
使用NoteExpress3.2.0软件进行文献管理。剔除重复文献后，由2名研究员各自进行文献筛选、信息提取。如意见产生分歧，则由第3名研究员共同参与决议。提取信息包括文献题目、发表年份、第一作者、诊断标准、样本量、患者平均年龄、干预手段、治疗周期、结局评价指标。
2.4. 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究员使用由Cochrane网提供的偏倚风险评估工具进行文献质量评价，意见不统一时由第3名研究员参与决议。
2.5. 统计结果分析
统计结果分析采用RevMan5.3软件。二分类变量数据采用相对危险度(Relative Risk, RR)分析，连续变量数据用均数差(Mean Difference, MD)或标准均数差(Standardized Mean Difference, SMD)来表示，两者均采用95%可信区间(Confidence Interval, CI)估计总体参数区间。用Q检验结合I2统计量判断研究结果间的异质性。当P ≥ 0.1，I2 ≤ 50%时采用固定效应模型分析；P < 0.1，I2 > 50%，此时认为各研究结果间异质性较大，需通过敏感性分析、亚组分析进一步明确异质性来源。在排除明显异质性影响后，采用随机效应模型进行结果分析。用森林图表示各类数据的统计分析结果，用漏斗图来说明文章发表偏倚情况。
3. 结果
3.1. 文献筛选流程
初步检索相关文献153篇，经文献管理系统查重后获得文献66篇，阅读全文复筛后最终纳入12篇文献 [10] - [21]。文献筛选流程见图1。
Figure 1. Flow chart of document screening
图1. 文献筛选流程图
3.2. 纳入研究基本特征
共纳入12个研究 [10] - [21]，共计1063例患者，其中观察组545例，对照组518例。纳入研究的基本特征见表1。
Table 1. Basic characteristics of inclusion in the study
表1. 纳入研究的基本特征
注：T为试验组，C为对照组；① 总有效率，② 异位囊肿大小，③ 痛经症状积分，④ 血清CA125值，⑤ 复发率，⑥ 不良反应。
3.3. 纳入研究的偏倚风险评价结果
纳入12项研究，其中5篇研究描述了随机方法，且全部使用了随机数表法分组，评为“低风险”，6篇研究未涉及具体随机方法，仅见“随机”字样，评为“不清楚”，1篇根据入院顺序分组评价为“高风险”。纳入研究均未报告分配隐藏及盲法，评为“不清楚”。纳入研究均未无缺失数据且未出现选择报告，评为“低风险”。详见图2。
Figure 2. Risk map of bias caused by inclusion into the study
图2. 纳入研究产生偏倚风险图
3.4. Meta分析结果
1) 总有效率
共纳入10个研究 [10] [12] [13] [14] [15] [17] [18] [19] [20] [21]，879例患者。固定效应模型Meta分析结果显示，观察组在总有效率方面优于对照组[RR = 1.15, P < 0.00001, 95%CI = (1.09, 1.20)]。见图3。
2) 异位囊肿大小
共纳入7个研究 [10] [12] [13] [14] [15] [16] [18]，584例患者。随机效应模型Meta分析结果显示：治疗组在缩小异位囊肿大小方面较单一西药组更具优势[SMD = −0.54, 95%CI(−0.72, −0.36), P < 0.00001]。见图4。
纳入研究间异质性较大，敏感性分析表明，排除任何一项研究都无法降低异质性，分析异质性的来源可能与异位囊肿大小测量单位不一致有关。
Figure 3. Meta analysis of total effective rate between observation group and control group
图3. 观察组与对照组总有效率的Meta分析
Figure 4. Meta analysis of the size of ectopic cysts in the observation group and the control group
图4. 观察组与对照组异位囊肿大小的Meta分析
3) 痛经症状积分
共纳入6个研究 [10] [11] [12] [15] [16] [18]，562例患者，随机效应模型Meta分析结果显示观察组在缓解痛经症状方面优于对照组[MD = −0.38, 95%CI(−0.51, −0.25)]。见图5。
纳入研究间异质性较大，敏感性分析显示，排除任意一项研究无法降低异质性，分析异质性来源可能与补肾活血方药选择差异有关。
Figure 5. Meta analysis of dysmenorrhea symptom score in observation group and control group
图5. 观察组与对照组痛经症状积分的Meta分析
4) 血清CA125值
共纳入10个 [10] [11] [12] [15] - [21] 研究，961例患者，根据干预时间不同，分为“干预时间 > 3个月”“干预时间 ≤ 3个月”2个亚组。干预时间 > 3个月组固定效应模型Meta分析结果显示观察组较对照组在降低血清CA125值方面更具优势[MD = −5.16, 95%CI(−6.45, −3.87)]，干预时间 ≤ 3个月组固定效应模型Meta分析结果显示观察组降低血清CA125值较对照组更明显[MD = −3.40, 95%CI(−4.08, −2.72)]。见图6。
Figure 6. Meta analysis of CA125 value in observation group and control group
图6. 观察组与对照组CA125值的Meta分析
5) 复发率
共纳入4个研究 [12] [13] [17] [21]，439例患者，固定效应模型Meta分析结果显示，观察组治疗后复发率低于对照组[RR = 0.16, P = 0.0001, 95%CI = (0.07, 0.41)]。见图7。
Figure 7. Meta analysis of recurrence rate between observation group and control group
图7. 观察组与对照组复发率的Meta分析
6) 不良反应
共纳入3个 [13] [15] [17] 研究，261例患者。观察组3例患者发生不良反应，对照组29例患者发生不良反应。采用固定效应模型Meta分析结果显示，观察组不良反应发生率低于对照组[RR = 0.25, P = 0.01, 95%CI = (0.09, 0.74)]。见图8。
Figure 8. Meta analysis of adverse reactions in observation group and control group
图8. 观察组与对照组不良反应的Meta分析
7) 发表偏倚
对10个研究 [10] [11] [13] [14] [15] [17] [18] [19] [20] [21] 的结局指标总有效率进行漏斗图绘制。图示漏斗图整体对称性欠佳，呈散在分布，部分集中在顶点区域，提示可能存在一定的发表偏倚；漏斗图中间部分散点分布较对称，提示该研究结果受发表偏倚影响较小；另外一部分散点分布于漏斗图底部，提示该研究结果可能与样本量小有关。见图9。
Figure 9. Publication bias funnel chart
图9. 发表偏倚漏斗图
4. 讨论
本文共纳入12篇研究，Meta分析结果显示，中医补肾活血法治疗卵巢型子宫内膜异位囊肿在总有效率、异位囊肿大小、血清CA125值、痛经症状积分、复发率、不良反应方面均优于单一西药对照组。
EMS是一种雌激素依赖性疾病，主要侵犯包括卵巢在内的盆腔组织。周期性脱落的子宫内膜组织逆行进入腹腔种植生长，并跟随月经周期反复剥脱、出血，久而久之由于陈旧血液蓄积，在卵巢表面形成巧克力样的囊性包块，故OMA又称“巧克力囊肿” [9] [22]。中医尚无与之对应的病名，究其形成过程、症状体征，与瘀血的病理过程相似。本文纳入的研究均从肾虚血瘀论治。肾主生殖，肾精是促使生殖功能成熟的物质基础，精血相互化生，肾虚精亏，血行迟滞，离经之血瘀而不化，致胞脉瘀阻，冲任不畅，瘀结日久则成癥瘕。肾寓真阳，肾阳为一身阳气之根，肾阳充足则血行不滞，反之肾阳亏虚，温煦失司，则血行迟滞，瘀阻胞宫，瘀血久留发为本病。本文纳入12篇研究中，其中6篇都不约而同地采用了补肾活血散瘀汤加减治疗。补肾活血散瘀汤由川芎、青皮、赤芍、延胡索、鬼箭羽、紫河车、当归七味药物组成，川芎、青皮、延胡索行气活血化瘀，赤芍与上三药相须为用，散瘀止痛，鬼箭羽破血通经、祛瘀消癥，当归补血活血，紫河车入心、脾、肾经，益气补经，安心养血。诸药共用，使肾精得充，瘀血得散。另有研究表明 [23] 补肾活血类药物不仅能显著下调EMS模型小鼠卵巢促炎症基因的表达，同时上调了抑制炎症反应基因及抗凋亡基因的表达，从而抑制卵巢炎症反应，提高生殖功能。马小娜等 [24] 对50例辩证为肾虚血瘀型EMS患者采用补肾助阳，益气活血之法，处方选用加味琥珀散(仙茅、仙灵脾、莪术、延胡索、肉桂、乌药、三棱、刘寄奴、牡丹皮)治疗，治疗后中医证候积分、血清CA125值、卵巢囊肿大小都较前明显下降。杨红等 [25] 将93复发性卵巢型子宫内膜异位囊肿患者随机分为中药组、联合组、抑那通组，中药组和联合组采用益气活血方(生黄芪、党参、炒白术、水蛭等)治疗，结果表明中药组与西药组组间比较无统计学差异，中药组和联合组能够显著改善中医证候积分，升高血清IL-2值、降低血清IL-6值(P < 0.05)，降低复发率。由此可见从肾虚血瘀辨证论治，应用补肾活血类中药治疗卵巢型子宫内膜异位囊肿，在临床应用中副作用小，效果显著。
本研究存在一定的局限性：① 纳入的部分文献随机设计不严谨，文献质量较低，均未涉及盲法和分配隐藏，使研究结果可信度降低；② 纳入研究对照组治疗方案不统一；③ 部分文献中存在结局指标单位不统一，因此同组分析会增大数据间的异质性；④ 纳入研究观察组补肾活血方药在中药剂型、服药剂量、及疗程方面存在差别，可能也是异质性较高的原因所在。
5. 结论
综上所述，中医补肾活血法从肾虚血瘀论治，能够更有效地缓解痛经症状、缩小异位囊肿、降低血清CA125水平、减少复发。在临床应用中效果显著，且副作用小，不良反应少。但本文仍存在不足之处，由于纳入研究较少，样本量规模较小，部分文献随机方法不明确，文献质量有待提高，未来仍需高质量的随机对照试验进一步论证上述结论。
NOTES
*通讯作者。