摘要: 目的：观察恩度(重组人血管内皮抑制素)联合放疗治疗不能手术的局部晚期非小细胞肺癌过程中能否减少放射性肺炎的发生。方法：将36例不能手术的局部晚期非小细胞肺癌患者随机分为恩度联合放疗组(联合组)和单纯放疗组(放疗组)，其中联合组17例。联合组采用恩度7.5 mg/d，连续给药7天，在放疗前7天开始给药，隔周重复，共6周期；同时行调强放疗，放疗采用常规分割，原发灶及纵隔淋巴结放疗剂量为56~64 Gy/28~32次，放疗组19例仅接受调强放疗，剂量、分割方式同联合组。观察两组患者放疗过程中和放疗结束6个月内出现放射性肺炎的例数及严重程度。结果：联合组共有4例放射性肺炎发生，其中4例均为1级。放疗组共有8例放射性肺炎发生，其中1级5例，2级2例，3级1例。结论：恩度同步放疗治疗不能手术的局部晚期非小细胞肺癌对比单纯放疗组放射性肺炎的产生未见明显差异。
Abstract:
Objective: To observe whether Endostar (recombinant human vascular endostatin) combined with radiotherapy can reduce the occurrence of radiation pneumonitis in the treatment of inoperable locally advanced non-small cell lung cancer. Methods: A total of 36 patients with inoperable locally advanced non-small cell lung cancer were randomly divided into Endostar combined radiotherapy group (combined group) and radiotherapy alone (radiotherapy group), of which 17 cases were combined group. In the combination group, Endo 7.5 mg/d was administered for 7 consecutive days, starting 7 days before radiotherapy and repeated every other week for a total of 6 cycles. At the same time, intensity-modulated radiotherapy was performed, radiotherapy was routinely di-vided, the primary lesion and mediastinal lymph nodes radiotherapy dose was 56~64 Gy/28~32 times, and 19 cases in the radiotherapy group only received intensity-modulated radiotherapy, and the dose and division method were the same as those in the combined group. The number and se-verity of radiation pneumonia during radiotherapy and within 6 months after the end of radio-therapy were observed in both groups. Results: A total of 4 cases of radiation pneumonitis occurred in the combined group, of which 4 cases were grade 1. A total of 8 cases of radiation pneumonia oc-curred in the radiotherapy group, including 5 cases in grade 1, 2 cases in grade 2, and 1 case in grade 3. Conclusion: There was no significant difference between the treatment of locally advanced non-small cell lung cancer with inoperable radiotherapy and radiation pneumonitis in the radio-therapy alone group.
1. 引言
肺癌无论在发病率还是死亡率在恶性肿瘤中均处在较高位置 [1]。其中非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)是最常见的类型，约占肺癌的80%。其中大约有1/3以上的NSCLC就诊时已经失去手术机会，对于这部分患者的治疗，同步放化疗是重要的治疗手段 [2]。恩度联合化疗能提高晚期NSCLC 疗效，被临床实践指南推荐使用的治疗药物 [3]。1995年，Teicher等 [4] 最先发现了抗血管生成治疗对放疗能起到加强作用。恩度能够起到放疗增敏作用，且不会增加对正常组织的毒性 [5]。本研究观察恩度联合放疗治疗不可手术的局部晚期NSCLC过程中对于放射性肺炎的影响，现将结果报道如下。
2. 资料和方法
2.1. 一般资料
收集2019年2月至2022年2月我院收治的NSCLC患者。所有患者均有组织病理学或者细胞学诊断为NSCLC，临床分期为III期，经多学科会诊后认为不能手术切除治疗，且均为一线治疗。存在可评估的病灶，PS评分0~2分，预计生存期大于3个月，年龄50~75周岁。若为腺癌均未有基因突变或未能行基因检测，治疗期间不合并使用其他靶向或者其他抗肿瘤药物，无其他影响治疗基础疾病。患者一般情况见表1。该研究获得了青岛大学附属医疗集团莒县人民医院伦理委员会的批准，所有纳入研究的NSCLC患者均签署知情同意书以使用他们的临床数据进行研究。
Table 1. Comparison of basic information between the combined group and radiotherapy group
表1. 联合组与放疗组基础资料对比
2.2. 治疗方法
联合组例采用恩度7.5 mg/d，连续给药7天，在放疗前7天开始给药，隔周重复，共6周期；同时行调强放疗，放疗采用常规分割，原发灶及纵隔淋巴结放疗剂量为56~64 Gy/28~32次，每周1至周5行放疗周末休息，共约6周，放疗组19例仅行调强放疗，分割方式及计量都与联合组均相同。
2.3. 评估标准
在放疗定位是行全胸部CT扫描做为基础初始影像资料，放疗进行到第25次时复查胸部CT评估肺部影像学状况，若无放疗禁忌可继续完成放疗计划，若出现明显放射性炎症及其他的不能耐受的不良反应需停止继续放疗。放疗结束后1月、3月、6月复查胸部CT评估肺部影像学变化情况，治疗前后影像学检查方法一致。放射性肺炎的分级采用RTOG分级法分为0-4级，期间出现0、1级放射性肺炎不伴有明显症状者继续观察，2级及以上的放射性炎症或者伴有明显不适症状者给予对症在治疗，治疗参考CSCO肺癌诊疗指南和肿瘤放射治疗学(第五版)进行。
2.4. 统计学处理
采用SPSS 18.0统计软件对数据进行统计学处理。所有资料、数据均采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
3. 结果
联合组共有4例放射性肺炎发生，其中1级4例。放疗组共有8例放射性肺炎发生，其中1级5例，2级2例，3级1例。两组对比未见明显的统计学差异(χ2 =1.393, P = 0.238)，对于3级及以上的放射性肺炎进行分析也未见差异(χ2 = 1.128, P = 0.288)。见表2。
Table 2. Occurrence of radiation pneumonia in the combined group and radiotherapy group
表2. 联合组与放疗组放射性肺炎发生情况
4. 讨论
在肺癌的放疗中，放射性肺损伤因无有效的干预方式，是较为棘手且亟待解决的难题。放射性肺炎的发生是多种因素共同存在，相互影响，综合作用的结果，电离辐射对II型肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞的直接损伤关系密切，血管内皮细胞和肺泡II型细胞是放射性损伤最重要的靶细胞。有研究发现，TGF-β1在放射性肺损伤发生、发展的过程中扮演重要的角色，当肺间质受照射后，立即触发一个细胞因子网络瀑布反应，肺泡巨噬细胞，II型肺泡细胞产生和释放TGF-β增加，通过旁分泌和自分泌调节成纤维细胞生长因子，胰岛素样生长因子等的产生，从而促进间质成纤维细胞的增殖和分化 [6]。Jain [7] 指出，血管生长抑制剂可以修饰新生成的肿瘤血管，使其趋向于短暂地“正常化”，并使其运送氧气和药物等能力也正常化。血管正常化给放疗提供了一个窗口期，在这个窗口期内肿瘤微血管的功能与正常血管接近，缺氧细胞比例降低，肿瘤细胞对放射线敏感性提高 [8]。因此，通过调节血管内皮细胞的凋亡和新生，从而达到肿瘤新生血管正常化及减少II型肺泡细胞产生TGF-β1均可减轻放射性肺炎的发生。恩度可阻止血管内皮细胞的迁移，并调节内皮细胞生长周期和诱导内皮细胞凋亡，还可抑制患者癌细胞血管内皮生长因子表达，加速血管内皮细胞凋亡，并可使新生血管有序化和正常化 [9] [10]。郝美丽等 [11] 通过对小鼠胃癌移植瘤模型的研究，发现恩度治疗后肿瘤血管正常化的时间窗为第5~9天。因此，本研究使用恩度7.5 mg/d，连续给药7天，在放疗前5~7天开始给药，隔周重复，共6周期，这样可保证放疗期间均处于血管正常化的时间窗内。在一项恩度联合放疗的研究中 [12]，恩度联合调强放疗可降低肺组织中TGF-β1的mRNA水平和蛋白质的表达水平，进而起到降低放射性肺损伤，保护肺组织的作用。通过上述理论基础，本研究使用恩度同步放疗对比单纯放疗治疗不能手术的III期NSCLC，期待达到减少放射性肺炎发生的目的。结果发现，恩度联合放疗组较单纯放疗组在放射性肺炎的发生例数亦或是发生放射性肺炎的严重程度均未见明显的差异(χ2 = 1.393, P = 0.238)，治疗过程中也并未增加其他不良反应。
本研究也存在一定的局限性，纳入的病例数相对较少，并未发现恩度联合放疗组能够减少放射性肺炎的发生，后续将纳入更多病例，进一步验证。
综上所述，在恩度同步放疗治疗不能手术的局部晚期NSCLC中对于放射性肺炎的疗效观察中，对比单纯放疗组放射性肺炎的发生率未见显著的统计学差异，但有减少发生率及减轻严重程度的趋势但仍需进一步研究。
NOTES
*通讯作者Email: lhj82920608@163.com