摘要: 目的：探讨术前乳酸脱氢酶(LDH)、中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)、血小板/淋巴细胞比值(PLR)、系统性免疫性炎症指数(SII)水平及D-二聚体对子宫肉瘤的联合诊断价值。方法：回顾性分析2018年12月至2021年12月在青岛大学附属医院经手术治疗的63例子宫肉瘤患者的临床资料。按1:2比例选取同期经手术病理证实的126例子宫肌瘤患者作为子宫肌瘤组。统计分析所有患者术前一般资料，1周内外周血血常规、D-二聚体、LDH结果，计算NLR、PLR、SII值，比较各指标数值在两组间的差异。检测LDH、D-二聚体、NLR、PLR和SII5个指标及其联合检测对子宫肉瘤的诊断价值。结果：子宫肉瘤组外周血LDH、D-二聚体、NLR、SII值水平均高于子宫肌瘤组，差异有统计学意义(P < 0.05)。但子宫肉瘤组PLR水平均小于子宫肌瘤组，差异有统计学意义(P < 0.05)。血清LDH、D-二聚体、NLR、PLR和SII诊断子宫肉瘤的受试者工作特征曲线下面积(AUC)分别为0.664、0.746、0.851、0.597、0.597，五指标联合诊断的AUC为0.949，其灵敏度和准确度均高于单项检测，差异有统计学意义(P < 0.05)。结论：术前LDH、D-二聚体、NLR、PLR和SII对子宫肉瘤的早期诊断及鉴别诊断具有临床实用价值。其联合检测优于单项检测，具有较好的临床诊断价值。
Abstract:
Purpose: To investigate the combined diagnostic value of lactate dehydrogenase (LDH), neutro-phil/lymphocyte ratio (NLR), platelet/lymphocyte ratio (PLR), systemic immune inflammatory in-dex (SII) and D-dimer in uterine sarcoma. Methods: The clinical data of 63 patients with uterine sarcoma who underwent surgical treatment in the Affiliated Hospital of Qingdao University from December 2018 to December 2021 were retrospectively analyzed. 126 patients with hysteromyo-ma confirmed by surgery and pathology during the same period were selected as the hysteromyo-ma group in a ratio of 1:2. Preoperative general data of all patients, peripheral blood routine, D-dimer and LDH results within 1 week were statistically analyzed, and the values of NLR, PLR and SII were calculated to compare the differences of each index value between the two groups. LDH, D-dimer, NLR, PLR and SII were detected and their combined detection value in the diagnosis of uterine sarcoma was compared. Results: The levels of LDH, D-dimer, NLR and SII in peripheral blood of uterine sarcoma group were higher than those of uterine fibroids group, with statistical signifi-cance (P < 0.05). However, PLR levels in the uterine sarcoma group were lower than those in the uterine fibroids group, and the difference was statistically significant (P < 0.05). The areas under the receiver operating characteristic curve (AUC) of serum LDH, D-dimer, NLR, PLR and SII in the diagnosis of uterine sarcoma were 0.664, 0.746, 0.851, 0.597 and 0.597, respectively, and the AUC of the combined diagnosis of the five indicators was 0.949, which showed higher sensitivity and ac-curacy than that of single detection. The difference was statistically significant (P < 0.05). Conclusion: Preoperative LDH, D-dimer, NLR, PLR and SII have clinical value in the early diagnosis and differen-tial diagnosis of uterine sarcoma. Its combined detection is superior to single detection and has good clinical diagnostic value.
1. 引言
子宫肉瘤(uterine sarcoma, US)是一种罕见的间充质来源的恶性肿瘤，早期缺乏特异性临床症状及体征，早期发现困难，导致干预治疗延迟，具有早期诊断困难、恶性程度高、易远处转移、易复发、预后差等特点 [1]。早期诊断和手术治疗是改善预后的关键因素，因此术前对子宫肉瘤的诊断和分期有重大的临床意义。
目前，已发现慢性炎症指标，如中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)、血小板/淋巴细胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio, PLR)与系统性免疫性炎症指数(systemic immune-inflammation index, SII)等对胃癌、肝癌、肠癌、宫颈癌等多种恶性肿瘤的早期诊断具有重要参考意义 [2] [3] [4]。血浆D-二聚体是人体脉管系统中纤维蛋白原降解后的相关产物，研究证实，恶性肿瘤患者血栓分子标志物D-二聚体等均会出现异常表达，化疗后该指标得到改善，加强血栓分子标志物变化监测可为肿瘤进展及病情评估提供参考 [5]。有研究发现，LDH、D-二聚体和CRP联合检测对子宫平滑肌肉瘤与子宫平滑肌瘤的鉴别诊断是有用的 [6]。
为进一步明确LDH、D-二聚体、PLR、NLR及SII这五种指标对子宫肉瘤的诊断价值，本研究分析术前LDH、D-二聚体、PLR、NLR、SII五 种指标联合在子宫肉瘤和子宫肌瘤中的变化，为子宫肉瘤的早期诊断及鉴别诊断提供参考。
2. 资料与方法
2.1. 一般资料
回顾性分析2018年12月至2021年12月在青岛大学附属医院经手术治疗的63例子宫肉瘤患者的临床资料。按1:2比例选取同期经手术病理证实的126例子宫肌瘤患者作为子宫肌瘤组。研究获得青岛大学附属医院伦理委员会批准，各项研究符合法律及医院各项规章制度要求。依据纳入标准和排除标准对病例资料进行整理、分析。
纳入标准：① 在青岛大学附属医院初次完成肿瘤切除或全子宫切除手术；② 均经术后病理诊断明确；③ 术前已完成盆 腔超声或盆腔磁共振检查，以及血常规、生化等检测；④ 病例相关资料完整。
排除标准：① 子宫肉瘤复发的患者；② 外院完成初次手术，本院就诊补充子宫切除或附件切除手术；③ 合并其他恶性肿瘤者；④ 严重肝肾功能损害、自身免疫性疾病、血栓及出血性疾病、近2周内患感染性疾病者。
2.2. 研究方法
收集子宫肉瘤患者术前1周内外周血血常规、D-二聚体、LDH检查结果，计算NLR、PLR、SII值。计算公式：PLR = 血小板计数/淋巴细胞绝对值，NLR = 中性粒细胞计数/淋巴细胞绝对值，SII = P × N/L (其中P、N、L分别是血常规中的血小板绝对值、中性粒胞绝对值和淋巴细胞绝对值)。收集患者年龄、孕次、产次、组织病理学类型、临床表现、病灶大小等数据。子宫肉瘤组织病理学类型以切除术后免疫组化检测结果为准。
2.3. 统计学方法
采用SPSS 26.0软件进行数据分析。正态分布计量资料采用x ± s表示，两组均数比较采用独立样本t检验；偏态分布计量资料采用M (P25, P75)描述，组间比较使用Mann-Whitney U检验；计数资料用频数和率表示，组间比较采用χ2检验，Logistic回归分析5种指标、绘制受试者工作曲线(ROC)和曲线下面积(AUC)评价相关指标对子宫肉瘤的诊断效能，以P < 0.05为差异有统计学意义。
3. 结果
3.1. 两组患者一般临床资料比较
子宫肉瘤组癌肉瘤25例、子宫内膜间质肉瘤16例、平滑肌肉瘤16例、腺肉瘤3例、未分化肉瘤3例；子宫肉瘤组平均年龄、平均产次高于子宫肌瘤组，差异有统计学意义(P < 0.05)；子宫肉瘤组以单发为主及绝经例数与子宫肌瘤组比较，差异有统计学意义(P < 0.001)；子宫肉瘤组平均孕次、最大直径及是否有异常阴道出血，与子宫肌瘤组比较，差异无统计学意义(P > 0.05)。见表1。
Table 1. General data comparison of patients between uterine sarcoma group and uterine fibroids group
表1. 子宫肉瘤组与子宫肌瘤组患者一般资料比较
3.2. 两组患者术前外周血标志物
LDH、D-二聚体、PLR、NLR、SII的比较：子宫肉瘤组患者术前LDH、D-二聚体NLR、SII均高于子宫肌瘤组，差异有统计学意义(P < 0.05)。但PLR水平子宫肉瘤组均小于子宫肌瘤组，差异有统计学意义(P < 0.001)。见表2。
Table 2. Comparison of the levels of preoperative peripheral blood-related indicators in the two groups
表2. 两组患者术前外周血相关指标水平的比较
注：LDH为乳酸脱氢酶，PLR为血小板/淋巴细胞比值，NLR为中性粒细胞/淋巴细胞比值，SII为系统性免疫性炎症指数。
3.3. 术前血清
LDH、D-二聚体、PLR、NLR、SII联合检测对子宫肉瘤的诊断价值绘制血清LDH、D-二聚体、PLR、NLR、SII诊断子宫肉瘤的ROC曲线，单项检测的AUC分别为0.664、0.746、0.851、0.597、0.597，五指标联合诊断的AUC为0.949，灵敏度和准确度高于单项检测，差异有统计学意义(P < 0.05)，见表3、图1。
Table 3. The diagnostic value of serum LDH, D-dimer, PLR, NLR, and SII on the combination for uterine sarcoma
表3. 血清LDH、D-二聚体、PLR、NLR、SII联合对子宫肉瘤的诊断价值
注：-表示无数据。
Figure 1. ROC curves of serum LDH, D-dimer, PLR, NLR, and SII for the diagnosis of uterine sarcoma
图1. 血清LDH、D-二聚体、PLR、NLR、SII诊断子宫肉瘤的ROC曲线
4. 讨论
子宫肉瘤缺少特异性的肿瘤标志物，与子宫肌瘤的鉴别诊断困难，早期诊断和手术治疗是改善预后的关键因素，因此术前对子宫肉瘤的诊断和分期有重大的临床意义。根据最新指南，癌肉瘤被归于子宫内膜癌，但因癌肉瘤比其他常见子宫内膜癌的恶性程度高，所以大部分研究仍把癌肉瘤患者纳入子宫肉瘤一起分析 [7] [8]。
近年来，有研究发现慢性炎症反应在恶性肿瘤的发生及进展中具有关键作用，在慢性炎症状态下，炎症使组织长期处于损伤修复过程中，炎症因子造成组织与细胞的破坏，长此以往细胞不正常化出现变异而癌变 [3]。慢性炎症会加速癌症的发展，肿瘤诱发的炎症会产生“雪球”效应使肿瘤持续发展 [9]。冯淑杰等 [10] 通过回顾性分析57例子宫肉瘤患者及114例子宫肌瘤患者的术前临床资料，子宫肉瘤组NLR显著高于子宫肌瘤组(P = 0.002)，NLR对子宫肉瘤具有一定的诊断价值，子宫肿瘤患者当NLR > 2.937应警惕子宫肉瘤的可能。徐燕等 [3] 对208例宫颈癌患者开展5年随访研究，结果显示宫颈癌分期与NLR和PLR呈正相关，NLR及PLR是宫颈癌预后的影响因素，NLR和PLR高水平患者的5年累积生存率低于NLR和PLR低水平患者。在本研究中，NLR、SII子宫肉瘤组均高于子宫肌瘤组，而PLR水平子宫肉瘤组均小于子宫肌瘤组，提示PLR、NLR、SII对子宫肉瘤和子宫肌瘤的鉴别诊断提供了一定的参考价值。
血浆D-二聚体是一种小分子降解产物，是人体脉管系统中最简单的纤维蛋白原降解产物，其含量增高或阳性反映机体凝血和纤溶系统的激活。纤维蛋白在溶解时可在一定程度上刺激正常内皮细胞，同时对肿瘤细胞的生长因子产生一定的刺激，从而促使肿瘤细胞不断转移和生长。近年来，有研究发现血浆中D-二聚体的含量变化与恶性肿瘤患者的病情变化特别是晚期肿瘤患者的预后有一定关系，且在各种恶性肿瘤的诊断、预后评估及治疗等方面的指导作用已受到临床越来越多的重视 [11] [12] [13]。有学者研究发现术前D-二聚体水平不仅是检测静脉血栓栓塞的有用参数，也是预测根治术后非小细胞肺癌(NSCLC)患者预后的指标 [14]。游盛俊等 [11] 对71例子宫内膜癌患者及83例子宫内膜良性病变患者的临床资料进行回顾性分析，发现子宫内膜癌组血浆D-二聚体表达水平均显著高于子宫内膜良性肿瘤组。马亚宁等 [15] 以80例妇科恶性肿瘤患者为研究对象，其中子宫颈癌28例，子宫癌25例，卵巢癌23例，结果发现恶性肿瘤患者D-二聚体水平均高于健康对照组，且妇科恶性肿瘤患者随FIGO分期的升高，D-二聚体水平也随之升高，提示恶性肿瘤患者均存在活动性的血栓形成。进一步说明了恶性肿瘤患者机体常常处于相对性高凝状态，这为肿瘤患者抗凝治疗提供依据。同为女性恶性生殖系统肿瘤，本研究发现子宫肉瘤组中同样存在血浆D-二聚体高表达的现象，且该现象发生率显著高于子宫肌瘤患者，提示D-二聚体对于子宫肉瘤和子宫肌瘤的鉴别诊断有一定的参考价值。
LDH是参与糖酵解代谢重要辅酶之一，其广泛存在于人体细胞内，在组织代谢过程中具有重要作用。LDH同工酶可将丙酮酸转化为乳酸，恶性肿瘤代谢的特点之一为肿瘤细胞中LDH表达增加和细胞外液酸化。依据Warburh效应，恶性肿瘤细胞迅速增殖，代谢旺盛，有氧糖酵解过程增多，可为快速增殖的恶性细胞提供能量和必要的营养物质。近期研究都提示LDH可作为子宫肉瘤潜在肿瘤标志物的重要候选指标。严毅军等 [16] 对98例子宫肉瘤患者的临床资料进行分析，发现LDH对子宫肉瘤有较高的诊断预测价值。于晓妮等 [17] 通过免疫组织化学染色对比了30例子宫肉瘤组织样品、20例正常子宫平滑肌组织样品、36例良性子宫平滑肌瘤组织样品及2例交界性肿瘤组织样品中乳酸脱氢酶LDH的表达情况，结果显示，子宫肉瘤组中LDH水平明显高于子宫肌瘤组(P < 0.05)。在本研究中，子宫肉瘤组患者术前血清LDH明显高于子宫肌瘤组，同样证实LDH对于子宫肉瘤的诊断存在参考价值。
子宫肉瘤的临床诊断，病理为金标准，但早期发现、与子宫肌瘤进行鉴别诊断分析，对于高度怀疑的子宫肉瘤患者，早期进行全子宫 + 双侧附件切除术，仍然是治疗的关键。
在临床工作中，现有检测方式均存在不足，因此进行联合检测成为新的研究方向，本研究中，术前对血清LDH、D-二聚体、PLR、NLR、SII进行联合检测能够提高对子宫肉瘤诊断的预测价值，可作为病情监测参考指标，且PLR、NLR、SII值根据血常规结果计算，方法简单，成本低廉，可重复性强，对于预测预后，优化临床诊治方案都有一定的意义。有利于采取合适的治疗手段，改善患者生活质量，具有重要意义。
本研究存在以下不足：
1) 只单纯分析了血清LDH、D-二聚体、PLR、NLR、SII对术前诊断的评估效能，在患者治疗后上述指标是否发生变化，以及能否将其作为治疗效果的判断指标仍需要探讨。
2) 研究样本量偏少，且均来自于同一家医院，使得结果可能存在偏倚。本研究作为一项回顾性研究，仍需要多中心大样本前瞻性研究进一步验证。