罗沙司他联合促红细胞生成素治疗血液透析促红细胞生成素低反应性贫血患者1例

Roxadustat Combined with Erythropoietin in the Treatment of Hemodialysis Erythropoietin Hyporeactive Anemia: A Case Report

摘要: 肾性贫血是肾衰竭患者最常见的并发症之一，本文报告了1例维持性血液透析患者治疗18个月后发生促红细胞生成素低反应性贫血，予以促红细胞生成素加量或换用低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(罗沙司他)治疗均不能纠正，在联合使用促红细胞生成素和罗沙司他治疗后患者的贫血情况得到了显著改善。

Abstract: Renal anemia is a common complication in patients with renal failure. In this paper, we report a case of erythropoietin hyporesponsive anemia in a maintenance hemodialysis patient after 18 months of treatment, which was not corrected by erythropoietin dosing or by switching to hypoxiainducing factor prolyl hydroxylase inhibitor (Roxadustat) therapy. The patient’s anemia improved significantly after combined treatment with erythropoietin and Roxadustat.

1. 引言

慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)已经成为我国的一个重要公共健康问题，而贫血是CKD患者最常见的并发症之一 [1] [2] 。随着肾功能减退，贫血的发生率逐渐升高，贫血的程度逐步加重。中国CKD患病率约占成年人群的10.8% (1.2亿人)，其中50%以上患者合并肾性贫血 [3] ；约有一半的新透析患者在透析前未进行贫血纠正，且已接受治疗的另一半患者也存在达标率低和依从性差的问题。2016年发表的中国透析结局与实践模式(DOPPS)报告显示我国血红蛋白(hemoglobin, Hb) < 90 g/L的血液透析(hemodialysis, HD)患者比例为21%，其中妇女、青少年及新住院患者比例较大 [4] 。研究认为，肾性贫血的发病机制主要是内源性促红细胞生成素(erythropoietin, EPO)产生不足、铁代谢异常、营养不良等有关 [5] [6] ，与非肾脏病患者相比，CKD患者对同样程度的贫血和低氧刺激，产生的EPO减少，表现为血EPO浓度下降或低于肾功能正常而贫血程度相当的患者。炎症状态、继发性甲状旁腺功能亢进、尿毒症毒素等亦可导致EPO活性降低。此外铁缺乏及代谢障碍亦是导致肾脏疾病合并贫血的重要因素。消化道出血、血液透析中失血以及频繁抽血检查等可导致绝对铁缺乏，因使用EPO而加速铁的利用造成铁储备相对不足。炎症也可升高铁调素，导致铁利用障碍。再次CKD患者由于饮食控制、食欲减退、水钠潴留引起胃肠道水肿、尿毒症毒素引起分解代谢等导致营养不良，主要包括蛋白质、铁、叶酸、维生素B12和左卡尼汀缺乏，亦会引起贫血。自1986年重组人红细胞生成素(rHuEPO)开始应用于肾性贫血的治疗至今，EPO治疗已经成为肾性贫血的基石，随着使用的增加越来越多的临床困境也相继出现，其中最大的困扰来自于部分患者对治疗无效。本病例总结了1例罗沙司他联合EPO成功治疗HD患者促红细胞生成素低反应性贫血病案。

2. 临床资料

患者，男性，86岁，因“高血压肾损害、慢性肾脏病5期”于2019年5月开始规律性血液透析治疗，每周2次，每月2次血液透析滤过(hemodiafiltration, HDF)，使用重组人促红细胞生成素(rHuEPO)静脉注射(利血宝3000U 2次/周)纠正贫血，血红蛋白维持在105 g/L左右。2021年2月血红蛋白降低至84 g/L考虑合并缺铁性贫血予以静脉铁剂治疗(蔗糖铁100 mg每周两次静脉滴注)。2021年3月14出现乏力、言语减少，血红蛋白54 g/L，C-反应蛋白 < 10 mg/L (参考值 < 10 mg/L)，血清铁30.2 umol/L (参考值11.6~28.1 umol/L)，总铁结合力30.5 umol/L (参考值50~77 umol/L)，粪便隐血(−)，粪便转铁蛋白(−)，予以间断性输血并调整rHuEPOα皮下注射(益比奥10,000U 2次/周)，血红蛋白仍无法维持，3月17日起停用rHuEPO，改为罗沙司他口服(100 mg 3次/周)，血液透析增加至3次/周，每周1次HDF，患者血红蛋白波动在56~71 g/L。3月24日复查血红蛋白65 g/L，C-反应蛋白 < 10 mg/L，铁蛋白1534 ug/L (参考值4.5~260 ug/L)，转铁蛋白1.37 g/L (参考值2.5~4.3 g/L)，考虑患者铁蛋白偏高遂暂停铁剂治疗。4月27日复查Hb55 g/L，C-反应蛋白 < 10 mg/L，血清铁34.6 umol/L，总铁结合力34.9 umol/L，予以罗沙司他口服(100 mg 3次/周)联合rHuEPOα皮下注射(益比奥10,000u 2次/周)纠正贫血治疗，5月19日复查血红蛋白62 g/L，C-反应蛋白 < 10 mg/L，血清铁34.2 umol/L，总铁结合力38.8 umol/L，铁蛋白1605 ug/L，转铁蛋白1.51 g/L。患者血红蛋白未见明显改善、仍需间断输血纠正治疗。5月28日转入血液内科住院，辅助检查：叶酸 > 56.18 nmol/L，维生素B12 419.00 pmol/L，血清铁37.50 umol/L，总铁结合力38.80 umol/L，铁蛋白1130.00 ug/L，EPO浓度：53.5 mIU/mL；EPO抗体：阴性；骨髓穿刺：早幼红细胞1.00%，中幼红细胞5.00%，晚幼红细胞10.00%，排除纯红再障后调整为rHuEPOβ皮下注射(罗可曼5000U 3次/周)联合罗沙司他100 mg 3次/周治疗。此后患者血红蛋白稳定并逐渐上升，8月13日血红蛋白为117 g/L，停用罗沙司他，维持性使用rHuEPOβ皮下注射(罗可曼5000U 2次/周)，血红蛋白维持在120 g/L，治疗周期内患者未出现栓塞等严重并发症或药物不良反应(图1)。

Figure 1. Alteration of Hb under different medications for anemia

图1. 贫血用药和血红蛋白变化图

3. 讨论

肾性贫血是指由各类肾脏疾病造成EPO相对或绝对不足，或尿毒症患者血浆中某些毒性物质通过干扰红细胞生成和代谢而导致的贫血。是慢性肾脏病患者最常见的并发症之一，肾性贫血与患者心血管事件、住院率和病死率密切相关，严重影响患者的康复和生命健康 [7] [8] [9] [10] 。肾性贫血发生机制较复杂，EPO产生减少和机体吸收和利用铁能力下降被认为是重要病因 [11] ，慢性肾脏病患者与非肾脏病患者相比，由于肾脏损伤，对同样程度的贫血和低氧刺激，产生的EPO减少，表现为血EPO浓度下降或低于肾功能正常而贫血程度相当的患者。同时，炎症状态、继发性甲状旁腺功能亢进、尿毒症毒素等可导致EPO活性降低 [12] ，肾性贫血专家共识的发布，促进了我国肾性贫血治疗的规范化，但临床诊治现状仍不乐观。2012年一项纳入全国6个城市9个中心2388例透析患者(血液透析1775例，腹膜透析613例)的横断面调查中，85.3%的患者接受EPO治疗，21.0%的患者接受静脉铁注射，40.7%口服铁剂；但59.3%的患者(腹膜透析53.5%，血液透析61.2%)治疗后Hb < 110 g/L [13] 。2016年一项研究结果显示，2420例非透析CKD患者中，只有39.8%的贫血患者接受EPO治疗，27.1%的患者接受铁剂治疗；22.7%的患者Hb < 70 g/L时才开始治疗，治疗后Hb达到110~120 g/L者仅为8.2% [14] 。2018年全国血液净化病例信息登记系统数据显示，透析患者贫血治疗现状并不理想，仍需持续改进。目前治疗方法依然以EPO和铁剂为主导。ESAs以各种rHuEPO为主，需要皮下或静脉注射；并且感染和炎症状态极易引起ESAs治疗低反应，而大剂量ESAs治疗可能增加心脑血管事件、血栓形成、血压升高、脑卒中及促进肿瘤生长等风险。大剂量静脉铁剂应用可能诱发严重过敏反应、氧化应激、心血管疾病及感染等不良事件，并且频繁注射时患者的依从性不佳。

而EPO低反应性常被描述为使用了阈值剂量后但未达到血红蛋白目标范围。在铁准备充足的情况下，每周静脉使用rHuEPO大于450 IU/kg或皮下注射rHuEPO大于300 IU/治疗4~6个月后，仍不能使血红蛋白值达标或维持目标值水平 [15] 。在美国肾脏数据系统中发现了约10%对促红细胞生成素反应不良的患者。EPO耐药性的病理生理学原因包括：慢性炎症、缺铁、失血、营养不良，和甲状旁腺功能亢进 [16] 。潜在机制包括铁利用率有限、EPO受体表达低和EPO信号转导中断。此外，据报道，炎症可以通过抑制EPO受体和随后的信号通路来拮抗EPO活性 [17] 。然而，这些机制可能并不能完全解释肾功能衰竭患者的EPO耐药性。在EPO耐药的发病机制中，免疫调节的作用尚不完全清楚，免疫调节的作用可能会改变肾功能衰竭患者的EPO反应，遗传易感性也是导致EPO反应的原因 [18] 。罗沙司他是一种缺氧诱导因子–脯氨酰羟化酶(HIF-PHD)抑制剂，可诱导HIF的瞬间激活和HIF基因表达，增加内源性EPO的水平，改善铁代谢，促进红细胞生成。罗沙司他在未常规静脉补铁的情况下，也可显著提升转铁蛋白和总铁结合力，降低转铁蛋白饱和度(Transferrin saturation, TSAT)，维持血清铁水平；可有效降低铁调素水平，铁调素下调幅度明显高于EPO [19] [20] 。罗沙司他纠正炎症状态透析患者贫血的疗效显著优于EPO，无论是否存在炎症状态，罗沙司他均能有效改善贫血并维持血红蛋白水平，而且应用剂量无差异。炎症状态透析患者的EPO给药剂量会明显增加，同时EPO升高血红蛋白作用可被炎症抑制，而罗沙司他几乎不受炎症状态影响 [21] [22] [23] 。因此罗沙司他可能是治疗炎症状态且对EPO反应低下的血液透析患者的合适选择。

本例为维持性血液透析患者，在稳定治疗18个月后出现血红蛋白下降，在增加血液透析频率和提高rHuEPOα剂量后仍需依赖输血维持血红蛋白水平，后经联合罗沙司他及rHuEPOβ治疗后血红蛋白稳定上升，最终维持在靶目标值。考虑有以下因素可能参与调节：1) 缺氧诱导因子–脯氨酰羟化酶(HIF-PHD)抑制剂，可诱导HIF的瞬间激活和HIF基因表达，增加内源性EPO的水平，改善铁代谢，促进红细胞生成。开始单独使用罗沙司他过程中，患者内源性EPO数量较少，罗沙司他通过缺氧环境刺激内源性的EPO增加，短时间内患者内源性EPO数量不能达标，导致不能有效纠正贫血。低氧诱导因子不仅使EPO表达增加，也能使EPO受体以及促进铁吸收和循环的蛋白表达增加 [20] 。所以联用罗沙司他和rHuEPO可以提高体内EPO受体，使rHuEPO的利用率增高。2) 终末期肾病患者升高的铁调素水平和炎性反应状态限制了外源性铁的吸收和利用，很多患者仍处于功能性铁缺乏状态 [24] ，该患者铁蛋白异常超标，血清铁和总铁结合力降低，符合功能性铁缺乏标准。罗沙司他可降低铁调素水平，且不受炎性状态影响，促进铁吸收，联合使用罗沙司他及rHuEPO可提高体内rHuEPO的利用率。3) 本例患者联合治疗过程中先后使用了EPO-α和EPO-β，均属短效药物，EPO-β静脉注射半衰期为4~12 h，EPO-α静脉注射半衰期为8~10 h，国外大量研究证实，达到相同的Hb靶目标，EPO-β使用的剂量明显低于EPO-α，但在国内人群使用差异相关报道较少 [25] 。高频低剂量的EPO-β使用似乎更接近内源性EPO的生理作用，提升Hb达目标值速度更快。故联合用药一段时间后，患者内源性EPO数量增加，体内EPO受体提高，同时考虑患者体内炎性状态好转 [26] [27] ，外源性铁利用率改善。上述因素可能是患者后期药物逐渐减量后也能维持Hb在较高水平的原因。

本例案例报道中患者单独使用罗沙司他纠正肾性贫血的观察时间较短，且我们治疗过程中未持续监测EPO浓度，这也为我们后续分析存在部分不足。后续仍需更多的临床及基础研究为两药联合治疗提供更多的支持。

综上，rHuEPO或单独罗沙司他治疗肾性贫血疗效均不佳时，排除血液系统疾病、铁代谢异常、营养不良等因素后，充分评估联合用药的禁忌症，可考虑联合使用，需密切监测血红蛋白。

基金项目

国家自然科学基金(61801329)，杨浦区卫健委重点学科建设项目(YP19ZB05)。

参考文献

NOTES

^*通讯作者。