高原红细胞增多症骨髓造血的影像学研究进展

Advances in Imaging Study of Bone Marrow Hematopoiesis in High Altitude Polycythemia

摘要: 高原红细胞增多症是指在高原低氧环境下以红细胞过度增生为特征的疾病，是高原常见病之一。高原红细胞增多症常引起多个系统、器官的损害，尤其是骨髓造血系统，造血功能异常活跃，以红系细胞过度增殖为主。随着影像技术的不断发展，为高原红细胞增多症的发生、发展及治疗提供了重要的参考依据。本文就高原红细胞增多症骨髓造血的MRI研究进行综述。

Abstract: High altitude polycythemia is a disease characterized by excessive proliferation of red blood cells in the hypoxia environment at high altitude. It is one of the common diseases at high altitude. Polycy-themia at high altitude often causes damage to multiple systems and organs, especially in the bone marrow hematopoietic system, where hematopoiesis is extremely active, mainly erythroid cells over-proliferation. With the continuous development of imaging technology, it provides an im-portant reference for the occurrence, development and treatment of polycythemia at high altitude. This article reviews the MRI study of bone marrow hematopoiesis in polycythemia at high altitude.

1. 前言

高原红细胞增多症(high altitude polycythemia, HAPC)是一种由机体无法适应高海拔(海拔 > 2500米)引起的临床综合征，通常表现为高血红蛋白血症及低氧血症，由于红细胞过度增生导致血液黏稠度升高、血流阻力增加，伴有头痛、头晕、失眠、疲劳、耳鸣、注意力缺陷、健忘症以及肌肉和关节疼痛等症状及体征 [1] 。根据第六届国际高原医学和低氧生理学术大会的诊断标准，对于长期居住海拔 > 2500 m的人，男性血红蛋白(Hb) > 21 g/dl，女性 > 19 g/dl者诊断为高红症 [2] 。有关高原红细胞增多症的流行病学调查表明，全世界有超过1.4亿人生活在海拔2500米以上，平均而言，5%~10%的人有患HAPC的风险，且其发病率随着海拔的升高而升高 [3] 。由于人们对高原地区的发展越来越重视，越来越多的人迁往高海拔地区工作、学习或者旅行，因此高原地区各种疾病的研究也成为了当下的研究热点。本文就高原红细胞增多症的骨髓造血系统改变、骨髓的影像学研究进展进行综述。

2. 高原红细胞增多症的骨髓造血系统改变

长期缺氧是引起HAPC的根本原因 [4] 。由于高海拔地区低温、低压、高紫外线及低氧分压的特殊地理环境，机体的适应性机制会使得高海拔地区的居民适应这种环境，但有些机体的适应机制无法发生作用，进而罹患HAPC [5] 。HAPC会使得骨髓造血功能异常活跃，尤其是红系细胞增殖 [6] ，其机制可能如下。

1) 缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor, HIF)表达增加。HIF是一种具有转录活性的核蛋白,是红细胞生成的主要调节因子，在常氧环境中其表达极其不稳定，而在低氧环境中其表达稳定性及活性增加 [7] 。在高原低氧刺激下，机体的HIF水平增加，HIF会刺激肝脏及肾脏产生促红细胞生成素(Erythropoietin, EPO)，而EPO会刺激红系造血细胞的产生，增加骨髓的红细胞生成量，导致外周血中红细胞和红细胞压积升高，血氧饱和度降低 [8] 。Juan Su等人 [9] 在对HAPC患者骨髓中HIF与红细胞过度增多的相关性研究中表明，HAPC患者骨髓细胞中HIF和EPO的mRNA和蛋白表达显著高于对照组，因此HAPC患者的HIF表达水平增加，HIF/EPO通路的活性增强，进而导致红细胞生成增多。

2) 炎性因子生成增多。在高原低氧地区，活性氧(ROS)和活性氮(RNS)的产生增多，导致氧化应激，氧化应激会使得单核巨噬细胞诱导炎症因子IL-1 (IL-1)、白细胞介素-6 (IL-6)和白细胞介素-8 (IL-8)水平升高。这可能会加速骨髓造血干细胞的增殖并促进过度的红细胞增多 [10] 。在高原红细胞增多症发病机制中的血清炎症因子谱研究中，白细胞介素-1β，白细胞介素-2，白细胞介素-3，肿瘤坏死因子α，MCP-1和白细胞介素-16这六种炎症因子与HAPC的发生密切相关 [11] 。王洋 [12] 的研究表明，较西宁健康人群相比，29名HAPC患者的炎症因子IL-3水平增高，这也表明了HAPC患者的某些炎症因子水平升高，进而刺激红细胞的产生。

3) 铁调素降低。铁调素是一种由肝脏合成富含半胱氨酸的抗菌多肽，在调节铁稳态中起着核心和关键作用 [13] 。铁调素可以与铁转运蛋白1 (Fp1)结合，铁转运蛋白是肠细胞、肝细胞和巨噬细胞中的跨膜蛋白，结合后，Fp1被降解，导致外源性肠铁摄取和内源性铁释放减少，从而准确调节体内铁的摄入和循环 [14] 。有研究表明，在慢性缺氧刺激下，IL-10和IL-22减少导致铁调素减少，而铁调素能减少外源性铁摄取和内源性铁释放，铁调素减少会使得铁供应过剩，一定程度的铁剩余可促进骨髓红细胞和外周红细胞生成，也会导致高红症的发生 [15] 。耿惠 [16] 在对32只HAPC大鼠模型的sTfR及铁调素表达的研究中表明，较健康大鼠，HAPC大鼠的铁调素水平显著降低，此结果同样也显示铁调素降低，会促进外源性铁的吸收及储存铁的动员，铁供给增多使得红细胞生成增多。

3. 骨髓造血系统的影像学研究进展

骨髓存在于中轴骨和长骨的中央腔中，它是最大的身体器官之一，占人类总重的4%~5% [17] 。它由造血组织岛和脂肪细胞的混合物组成，周围环绕着血管窦，并散布在小梁骨基质网络中，且它是主要的造血器官和初级淋巴组织，骨髓是一个动态器官，随着年龄的增长和造血需求的改变而不断变化 [18] 。骨髓病变包括创伤、肿瘤、炎症及代谢性疾病等，均会引起骨髓成分及微观环境的改变，使得骨髓的正常成分被病理组织取代 [19] 。近年来，X线、CT及MRI检查在骨髓病变的诊断及治疗中发挥着重要的作用。

3.1. X线检查

X线检查具有无创、操作简单及费用较低等优点，是目前应用最为广泛的技术，尤其是在骨骼病变中 [20] 。早期研究中可知，当多发性骨髓患者出现骨质破坏及骨质疏松时，可在X线检查中发现异常，即表明X线检查在诊断多发性骨髓瘤中有一定的参考价值 [21] 。薛红坚 [20] 的研究中，对80例骨样骨瘤患者的X线分析中表明其中有62例显示存在瘤巢，其显示率是77.5%，部分瘤巢存在骨化或者钙化影，周围出现不同程度的骨质硬化。当骨骼疾病只累及骨髓或者只侵犯骨小梁未侵及骨皮质时，X线检查一般无法显示。

3.2. CT检查

CT检查较X可以更为清晰的显示病变，且能在多个平面显示病变，显示微小改变也更为敏感。常规CT主要依靠形态改变及密度CT值的改变来诊断疾病，而无法显示其内骨髓的改变。有研究表明常规CT检查能发现多发性骨髓瘤所造成的骨质破坏、软组织肿块等改变 [21] 。对于骨髓病变的诊断，能谱CT发挥着巨大的作用。能谱CT成像是将传统X线混合能量分解成40~140 keV连续不断的101个单能量，从而获得了不同物质的能谱曲线，在一定程度上实现了物质定性分离和定量测定 [22] 。钟文滨 [23] 等人在利用能谱CT对对胸腰椎椎体骨髓水肿的分析中表明，骨髓水肿患者的水基浓度、水–钙浓度及钙基浓度与健康对照者均存在差异，因此能谱CT检查能检测出骨髓水肿，对骨髓病变的检出具有一定参考价值。

3.3. 磁共振成像

磁共振成像(MRI)是监测健康和病理状态下骨髓变化的理想方式，这要归功于其固有的丰富软组织对比度 [24] 。MRI常用于关节、肌肉及骨骼疾病的诊断，并且也可以用于骨髓病变(如骨髓恶性肿瘤、骨转移瘤、多发性骨髓瘤和压缩性骨折)的诊断与疾病发展及治疗、预后的评价、评估 [17] 。

扩散加权成像(DWI)是一种定量功能性MRI技术，通过检测组织中水分子的扩散状态进而反映组织微观结构的特点及变化，表观扩散系数(ADC)可以定量评估癌症分期及对涉及骨髓疾病治疗及预后的评价 [25] 。骨髓是一个动态变化的器官，随着年龄的增大，骨骼中造血细胞(红骨髓)逐渐被脂肪组织(黄骨髓)所取代，这种生理转化在25岁时完成 [26] 。在利用DWI技术对绝经妇女骨质疏松的定量分析中表明，与正常人相比，骨质疏松患者的脊柱骨髓ADC值明显减低，且女性ADC值与骨密度呈正相关，因此DWI可以定量评估绝经后妇女的骨髓变化和骨质疏松症 [27] 。姚晓群 [28] 在使用DWI技术对脊柱结核、脊柱转移瘤的鉴别诊断及影像学分析中可知，脊柱结核患者的骨髓水肿、椎体病变及椎旁病变组织的ADC值均高于脊柱转移瘤，且DWI技术在鉴别诊断脊柱结核、脊柱转移瘤有良好的特异性、敏感性及较高的准确性，因此DWI技术可用于脊柱结核与脊柱转移瘤的早期诊断及鉴别诊断，也定量及定性的评估了脊柱病变范围与程度，为两者的诊治提供参考价值。

体素内非相干运动(IVIM)是一种扩散加权成像(DWI)方法，是指在给定体素内和测量时间内呈现速度方向和/或振幅分布的平移运动，使用多个b值和双指数信号模型来计算可以分别反映组织微毛细血管灌注和扩散率的定量参数 [29] 。在利用IVIM对健康年轻人的骨髓微观结构和性别相关细胞和毛细血管网络的评估中可知，男性和女性骨髓的IVIM参数(灌注分数、扩散系数)之间存在差异，女性骨髓的扩散系数和灌注分数显著高于男性。因此IVIM可通过评估细胞量、血管体积和骨髓血流速度与ADC值的比较，可以区分不同性别年轻人的骨髓微观结构 [30] 。

磁共振波谱(MRS)技术是被认为是量化骨髓脂肪组织含量和组成的金标准，是通过对骨髓水和脂肪组织的化学成分及代谢产物进行检测来分析其生化成分和代谢变化，能较早地提供有关于疾病的诊断信息 [31] 。吴有森 [32] 等人在对20例慢性高原病患者腰椎的MRS分析中表明，慢性高原病患者的水峰下面积和Lip峰宽度与健康受试者的存在显著性差异，慢性高原病患者的波谱中水浓度高可能与其红髓增生所致，其脂质成分出现差异，即通过MRS定量分析慢性高原病患者的骨髓证明了高原缺氧造成骨髓成分发生了变化，MRS可作为慢性高原病的辅助诊断方式和评价手段。

4. 总结与展望

综上所述，能谱CT成像、DWI、IVIM及MRS等影像学技术为骨髓疾病的诊治及预后评估提供了重要的影像学证据。高原红细胞增多症是高原地区的常见病之一，国内外多数研究是对高原红细胞增多症骨髓造血系统的病理生理机制的探究，而在高原红细胞增多症骨髓造血系统影像学的研究较少。通过对高原红细胞增多症骨髓造血的影像学研究，可以进一步了解其骨髓造血系统在慢性缺氧下发生的改变，为高原红细胞增多症的诊断、疾病严重程度的判断以及治疗提供了一定的参考价值。但是相信随着影像学技术的不断发展，影像学会为高原红细胞增多症的研究进展提供更多的参考价值。

NOTES

^*通讯作者。