摘要: 目的：分析轻微肝性脑病的发生与营养不良的相关关系。方法：纳入2021年10月至2022年2月在青岛大学附属医院住院的112例肝硬化患者，收集基本信息和相关检验结果，采用数字连接试验、数字符号试验诊断轻微肝性脑病，采用营养风险筛查量表NRS2002、英国皇家自由医院营养优先工具(The Royal Free Hospital-Nutritional Prioritizing Tool, RFH-NPT)评估患者营养不良风险，对数据进行统计分析。结果：轻微肝性脑病组(n = 54)与无肝性脑病组患者(n = 58)相比，性别、年龄、肝功能分级、BMI、白蛋白差异均有统计学意义(P值分别为：0.030，0.002，0.018，0.022，0.004，均小于0.05)，而肝硬化病因、是否因消化道出血入院、营养不良风险、甘油三酯、总胆固醇、血钾、血钠、血氯差异无统计学意义(P值分别为：0.273，0.910，0.317/0.391，0.321，0.212，0.092，0.250，0.706，均大于0.05)。结论：营养不良与轻微肝性脑病发生不存在相关性。
Abstract:
Objective: To analyze the correlation between minimal hepatic encephalopathy and malnutrition. Method: A total of 112 patients with cirrhosis admitted to the Affiliated Hospital of Qingdao Univer-sity from October 2021 to February 2022 were included. Their basic information and laboratory tests were collected. Minimal hepatic encephalopathy was diagnosed using the number connection test (NCT) A, B, and digit symbol test (DST). The nutritional risk screening 2002 (NRS2002) and the royal free hospital-nutritional prioritizing tool (RFH-NPT) are used to assess the nutritional risk of patients. The difference was analyzed. Results: Compared with patients with minimal hepatic en-cephalopathy (n = 54) and those without minimal hepatic encephalopathy (n = 58), the difference was significant that was in gender, age, liver function grade, BMI and albumin (P: 0.030, 0.002, 0.018, 0.022, 0.004, all of which were less than 0.05), while there was no statistical significance in etiology, gastrointestinal bleeding, risk of malnutrition, triglyceride, total cholesterol, serum potas-sium, serum sodium and serum chlorine (P: 0.273, 0.910, 0.317/0.391, 0.321, 0.212, 0.092, 0.250, 0.706, all greater than 0.05). Conclusion: There is no correlation between malnutrition and minimal hepatic encephalopathy.
1. 引言
轻微肝性脑病(Minimal Hepatic Encephalopathy, MHE)定义为肝硬化患者出现神经心理学/神经生理学异常而无定向力障碍、扑翼样震颤等表现，即认知功能正常，但无明显的临床症状和体征。其发病率高，据报道，住院的肝硬化患者中约有40%的MHE [1] 。预后差，约56%的患者三年内进展成显性肝性脑病。因此近年来，轻微肝性脑病受到越来越多的关注。营养问题同样也是研究的热点，肝硬化患者因疾病本身及长期限制蛋白质饮食等情况，营养风险更高，更易发生营养不良。据研究，肝硬化患者中约有80.3%的人存在不同程度的营养不良 [2] 。研究发现，肝性脑病的发生与营养不良有关 [3] ，而目前，对于轻微肝性脑病患者营养状况的研究较少。故本研究以NRS2002、RFH-NPT两种量表分别对肝硬化患者进行营养风险状况评估，分析轻微肝性脑病的发生与营养不良是否存在相关关系。
2. 资料与方法
2.1. 研究对象
选取2021年10月至2022年2月在青岛大学附属医院消化内科、肝病内科、肝胆外科住院的112例肝硬化患者。纳入标准：根据2019年《肝硬化诊治指南》确诊为肝硬化的患者。排除标准：1) 有脑出血、脑梗死、脑肿瘤、颅内感染、癫痫等脑部疾病患者；有酮症酸中毒、低血糖、肾性脑病、肺性脑病等代谢性脑病患者；有酒精性脑病、重金属中毒性脑病、戒断综合征等中毒性脑病患者。2) 有精神疾病病史患者。3) 显性肝性脑病或既往有显性肝性脑病病史患者。4) 存在听力、视力障碍以致不能接受数字连接试验和数字符号试验检查以及存在其他可能影响本次实验结果因素的患者。5) 不配合或拒绝参加本次研究的患者。
2.2. 研究方法
2.2.1. 一般资料
记录住院患者性别、年龄、肝硬化病因、是否因消化道出血入院等；记录入院当天身高、体重，并计算体重指数(Body Mass Index, BMI)；收集以及入院第二天早晨空腹血化验结果，包括白蛋白、甘油三酯、总胆固醇、总胆红素、肌酐、凝血酶原时间、国际标准化比值(INR)等；记录患者腹水情况；并根据Child-Pugh评分进行肝功能分级。
2.2.2. 营养风险评估
所有患者于住院当天分别进行NRS2002、RFH-NPT两种营养风险量表的筛查。NRS2002包括营养状态评分、疾病严重程度评分、年龄评分3部分，若总分 ≥ 3分，则为高营养风险，建议给予营养干预；RFH-NPT从患者病因、有无体液潴留、BMI、体重下降情况、饮食摄入等方面进行评价，若总分 ≥ 2分，则为高营养风险，建议给予营养干预。另外，根据《终末期肝病临床营养指南》，将BMI < 18.5 kg/m2，或Child-Pugh肝功能分级为C级，或肝衰竭的患者直接评定为高营养风险 [4] 。
2.2.3. 轻微肝性脑病的诊断
对所有患者于住院当日行数字连接试验A (Number Connection Test A, NCT-A)、改良版数字连接试验B (Number Connection Test B, NCT-B)以及数字符号试验(Digit-Symbol Test, DST)。NCT-A：将1至25的数字随机分布在纸上，要求受试者用笔将1至25按顺序连接起来，记录所需时间，包括纠正错误所花时间；改良版NCT-B：将1至13和一至十二按1对应一、2对应二……对等顺序连接，记录所需时间；DST：按照韦氏成人智力量表(WAIS-RC)进行，1至9数字规定了相应的九种简单符号，要求受试者在90秒内按顺序把符号填写在相应的数字下面，正确记1分，倒转符号记0.5分，错误记0分 [1] 。试验所用图表、异常值标准均参考《肝硬化肝性脑病诊疗指南》。3项试验中至少2项异常者诊断为轻微肝性脑病。
2.3. 伦理学审查
本研究已通过青岛大学附属医院伦理委员会审批(批号：QYFYKYLL911811920)，并在中国临床试验注册中心注册(注册号：ChiCTR2200055582)，所有受试者均知情同意并签署试验知情同意书。
2.4. 统计学方法
采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。计数资料采用频数或百分比描述，两组间比较采用χ2检验，并进行连续性校正；计量资料用
± s描述，两组间比较采用t检验。P < 0.05认为有统计学意义。
3. 结果
3.1. 一般资料
本研究共纳入112例患者，其中，诊断为轻微肝性脑病者共54例(48.21%)，无肝性脑病患者共58例(51.79%)。轻微肝性脑病组与无肝性脑病组男/女比分别为35/19和48/10，两组比较，P = 0.030 < 0.05，认为差异有统计学意义。所有患者平均年龄为57.73 ± 9.16岁，其中轻微肝性脑病组平均年龄为60.44 ± 9.71岁，无肝性脑病组平均年龄为55.21 ± 7.90岁，两组相比较，P = 0.002 < 0.05，认为差异有统计学意义。纳入患者中，肝硬化病因包括以下几种：病毒性肝炎后肝硬化(包括乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒)、酒精性肝硬化、原发性胆汁性肝硬化、其他自身免疫性疾病致肝硬化、其他病因或病因未明者。轻微肝性脑病组与无肝性脑病组比较，Fisher确切概率检验值为6.226，P = 0.273 > 0.05，认为差异无统计学意义。所有患者中，因消化道出血入院的共40例，轻微肝性脑病组19例(34.55%)，无肝性脑病组21例(36.84%)，两组比较，P = 0.910 > 0.05，认为差异无统计学意义。根据Child-Pugh评分，将患者肝功能分为A、B、C三级，轻微肝性脑病组中肝功能A、B、C级患者分别为7 (12.96%)、21 (38.89%)、26 (48.15%)，无肝性脑病组肝功能A、B、C级患者分别为22 (37.93%)、21 (36.21%)、17 (29.31%)，两组相比，P值 = 0.018 < 0.05，认为差异有统计学意义(见表1)。
Table 1. Comparison of data between patients with MHE and those without MHE
表1. MHE患者与无MHE者临床资料比较
3.2. 营养风险筛查
采用NRS2002量表评价所有肝硬化患者营养风险，高营养风险患者共63例(56.25%)，其中，轻微肝性脑病组高营养风险患者共33例(61.11%)，无肝性脑病组30例(51.71%)，两者比较，P值 = 0.317 > 0.05，认为差异无统计学意义。同样，采用RFH-NPT量表评价营养风险，高营养风险患者共68例(60.71%)，其中，轻微肝性脑病组高营养风险患者共35例(64.81%)，无肝性脑病组共33例(56.90%)，两者比较，P值 = 0.391 > 0.05，认为差异无统计学意义。故尚不能认为轻微肝性脑病与营养风险存在相关性(见表1)。
3.3. 其他营养指标
轻微肝性脑病组BMI平均值为22.84 ± 3.04 kg/m2，无肝性脑病组BMI平均值为24.26 ± 3.41 kg/m2，两组比较，P = 0.022 < 0.05，故认为差异有统计学意义。轻微肝性脑病组与无肝性脑病组白蛋白平均值分别为28.34 ± 5.64 g/L和31.61 ± 6.09 g/L，两组相比，P = 0.004 < 0.05，认为差异具有统计学意义，且有轻微肝性脑病的患者较无肝性脑病患者BMI、白蛋白水平更低。
轻微肝性脑病组与无肝性脑病组甘油三酯平均值分别为0.78 ± 0.42 mmol/L和0.89 ± 0.68 mmol/L，两组比较，P = 0.321 > 0.05，故认为差异无统计学意义。轻微肝性脑病组与无肝性脑病组总胆固醇平均值分别为3.43 ± 1.21 mmol/L和3.72 ± 1.22 mmol/L，两组比较，P = 0.212 > 0.05，故认为差异无统计学意义。轻微肝性脑病组与无肝性脑病组血钾平均值分别为3.69 ± 0.54 mmol/L和3.85 ± 0.41 mmol/L，两组比较，P = 0.092 > 0.05，故认为差异无统计学意义。轻微肝性脑病组与无肝性脑病组血钠平均值分别为138.65 ± 3.67 mmol/L和139.46 ± 3.76 mmol/L，两组比较，P = 0.250 > 0.05，故认为差异无统计学意义。轻微肝性脑病组与无肝性脑病组血氯平均值分别为106.60 ± 4.70 mmol/L和106.91 ± 3.87 mmol/L，两组比较，P = 0.706 > 0.05，故认为差异无统计学意义。
4. 讨论
肝硬化患者营养不良的发生率较高，据研究，有半数以上的肝硬化患者存在不同程度的营养不良 [5] 。而营养不良可导致患者一般状况下降、手术后恢复时间延长、并发症发生率增加、再入院率及病死率增加等，还可引起免疫功能低下，容易感染等情况，是导致多种疾病死亡及预后不良的独立危险因子 [2] [6] [7] [8] 。目前，指南推荐肝硬化患者首先进行营养风险筛查，对于有营养风险的患者再进行营养不良类型和程度的详细评定 [5] [9] [10] 。本研究采用国内外认可度较高的NRS2002、RFH-NPT两种量表评估肝硬化患者营养风险状况 [11] [12] [13] 。结果显示，采用NRS2002量表评估患者营养状况，约有56.25%的肝硬化患者存在高营养风险；若采用RFH-NPT量表评估所有患者营养状况，约有60.71%的肝硬化患者存在高营养风险。这与目前研究结果一致，在肝硬化患者中，营养不良的发生率较高，超过50%以上。这与肝硬化疾病本身、长期过度限制蛋白质饮食、食欲下降导致摄入减少、以及因出血禁食等有关。我们建议，对于肝硬化患者应常规给予营养风险筛查，对于高营养风险患者应给予相应的营养治疗。
将所有纳入患者分为轻微肝性脑病组和无肝性脑病组，分析比较两组患者高营养风险患者所占比例，结果显示，无论采用NRS2002量表，抑或RFH-NPT量表，差异均无统计学意义，并不能认为轻微肝性脑病发生与营养风险之间存在相关关系。而目前研究中，对此尚无一致结论，有研究显示，营养风险是轻微肝性脑病的独立危险因素，OR值 = 1.714 [14] ；也有研究与本文结论一致，认为营养风险并不影响轻微肝性脑病的发生 [15] 。对此，可能与样本量大小，纳入患者疾病严重程度不同，不同地区、级别医院收入院标准不同等有关，尚需大样本多中心研究。
同时本研究发现，轻微肝性脑病组与无肝性脑病组相比较，其BMI、白蛋白水平更低，而甘油三酯、总胆固醇以及钾、钠、氯等电解质水平，两组差异不具有统计学意义。目前相关的研究较少，所以BMI是否可以作为轻微肝性脑病的预测指标，轻微肝性脑病患者BMI更低的相关机制等有待更多研究。虽然高蛋白饮食为肝性脑病的诱发因素，但我们发现轻微肝性脑病患者白蛋白水平更低，这提示，低蛋白状态也会影响轻微肝性脑病的发生。最新研究显示，长期补充白蛋白可减少终末期肝病患者死亡率，减少肝性脑病的发生 [16] 。故对于肝硬化患者应注意蛋白质的适当补充，不可过度限制蛋白质摄入。近期有研究认为，肝硬化患者普遍存在低钠情况，而<130 mmol/L的血钠水平与较高的发病率和死亡率相关，而且，血钠水平与肝性脑病等级存在相关性 [17] 。血钠也是轻微肝性脑病发生的独立危险因素 [18] 。而在本研究中，结果显示，血钾、钠、氯等电解质指标与轻微肝性脑病的发生无关。
分析本次试验纳入患者性别、年龄、病因等一般资料发现，轻微肝性脑病组与无肝性脑病组比较，年龄、性别、肝功能分级差异具有统计学意义，而病因、是否因消化道出血入院差异无统计学意义。目前研究认为，轻微肝性脑病发生与年龄、性别、病因无关，与Child-Pugh分级有关 [1] 。本次研究中，轻微肝性脑病患者男性明显多于女性，年龄差异具有统计学意义，这与目前结论并不一致，可能与抽样误差有关。另外，近期有研究显示，患者年龄每增加1岁，轻微肝性脑病的发生率增加65.9% [14] 。关于年龄与轻微肝性脑病发生是否存在相关性，仍需多中心大样本数据研究证实。消化道出血为肝性脑病常见诱因 [19] [20] ，但我们发现消化道出血入院的肝硬化患者并不影响轻微肝性脑病的发生。而采用Child-Pugh评分对纳入患者肝功能进行分级，可见患者肝功能分级越差，轻微肝性脑病发生率越高，这与目前研究结果一致 [14] [15] 。MHE作为肝硬化并发症之一，改善肝脏功能，是治疗轻微肝性脑病，减少发生的根本原则。而无论患者肝硬化病因为何，均不会影响轻微肝性脑病发生。
5. 结论
综上所述，有超过半数的肝硬化患者存在不同程度的营养不良，应常规对肝硬化患者进行营养风险评估并给予相应的营养干预。NRS2002和RFH-NPT均推荐用于肝硬化患者营养风险筛查。轻微肝性脑病患者营养不良的发生率也较高，但营养不良并不会增加轻微肝性脑病的发生。而适当补充蛋白，改善肝硬化患者肝功能状况，可以减少轻微肝性脑病发生 [21] 。同时，本次试验也存在一定局限性，样本量较小，为单中心研究，纳入患者均为住院患者等。仍需要更多的证据和研究。
NOTES
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