吲哚衍生物的合成研究进展
Progress in Synthesis of Indole Derivatives
DOI: 10.12677/JOCR.2023.111001, PDF, HTML, XML, 下载: 331  浏览: 1,048 
作者: 黄朝漫：浙江师范大学，化学与生命科学学院，浙江 金华
关键词: 吲哚C-2官能团反应；吲哚C-3官能团反应；双官能团化反应；Indole C-2 Functional Group Reaction； Indole C-3 Functional Group Reaction； Bifunctional Reaction
摘要: 吲哚是一种重要的精细化工原料，广泛应用于农药工业中，其应用研究一直经久不衰，新的应用领域在不断地被开发出来。自1866年发现并对其进行表征以来，人们一直致力于开发其高效制备方法和功能化。本文主要对吲哚较活泼的2号位点和3号位点进行研究说明，综述了吲哚C-2和C-3的官能团化反应。
Abstract: Indole is an important fine chemical raw material, which is widely used in pesticide industry. Its application research has been enduring, and new application fields are constantly being developed. Since its discovery and characterization in 1866, people have been committed to developing efficient preparation methods and functionalization. In this paper, the active sites 2 and 3 of indole were studied, and the functionalization reaction of indole C-2 and C-3 was reviewed.
文章引用：黄朝漫. 吲哚衍生物的合成研究进展[J]. 有机化学研究, 2023, 11(1): 1-9. https://doi.org/10.12677/JOCR.2023.111001

1. 引言

吲哚是一种重要的精细化工原料，广泛应用于农药工业中，其应用研究一直经久不衰，新的应用领域在不断地被开发出来。吲哚类化合物在自然界中广泛存在，大多具有生物活性，在农药、医药、染料、饲料、食品及添加剂等领域广泛应用，新的应用领域也在不断被开发出来 [1] 。由于其具有天然化合物所具有的环境友好性而受到广泛关注，吲哚类化合物成为国内外热点的杂环类化工原料，发展前景广阔。因此，自1866年发现并对其进行表征以来，人们一直致力于开发其高效制备方法和功能化 [2] 。

吲哚是重要的氮杂环化合物之一，其骨架不仅广泛存在药物分子中，而且在材料化学和有机合成中作为配体被广泛应用。由于吲哚结构具有独特的理化性质，其在药物和材料方面表现出很好的应用前景。例如，吲哚C3膦酰吲哚骨架X-1 (如图1) (DX899)是一种新型第二代NNRTIS (非核类逆转录抑制剂)，在抗HIV方面表现出优异的效能。磷酰胺X-2 (如图2)作为一种新的先导化合物，它可以抑制水杨酸化酶的生物活性，而水杨酸化酶参与毒力相关的铁载体生物合成。因此越来越多的科学家关注并研究吲哚及其衍生物，而对于吲哚衍生物的合成，最有效的方法是吲哚官能团化 [3] 。

Figure 1. Indole C-2 alkylation reaction

图1. 药物分子中的吲哚骨架

2. 吲哚C-2官能团化反应

2.1. 吲哚C-2烷基化反应

Benudhar Punji [4] 等人报道了通过单齿螯合辅助的镍催化的直接C-2烷基化。该方法允许将吲哚与各种未活化的伯烷基和第二烷基卤化物偶联，并具有足够的底物范围。这种独特的战略烷基化作用通过关键的C-H活化和烷基中间体进行 [5] 。

Figure 2. Indole C-2 alkylation reaction

图2. 吲哚C-2烷基化反应

2.2. 吲哚C-2烯基化反应

Marino Petrini [6] 等人报道了带有远官能团的烯烃通常在金属催化的C-2烯基化反应中产生中等的结果(如图3)，通常异构化的烯丙基衍生物是该过程的最终产物从N-(2-嘧啶基)吲哚开始，使用烯丙基和同烯丙基N-酞酰胺以及4-丁烯酸乙酯和4-烯丙烯甲醚可以获得满意的烯基化产物 [7] 。

Figure 3. Indole C-2 alkenylation reaction

图3. 吲哚C-2烯基化反应

2.3. 吲哚C-2芳基化反应

Utpal Bora [8] 等人报道了采用碳负载钯作为可重复使用的多相催化剂，在氧化剂存在的温和条件下，实现了吲哚与芳基硼酸的直接C(sp2)-H键功能化。目前的方案在不借助任何配体或导向基团的情况下形成专属的C-2选择性产物。该方法(如图4)提供了实质性的好处，如在不使用任何配体或导向基团的情况下实现较高的C-2选择性，以及催化剂的可重用性，同时保持催化效率 [9] 。

Figure 4. Indole C-2 arylation reaction

图4. 吲哚C-2芳基化反应

2.4. 吲哚C-2二氟甲基化反应

Kai Guo [10] 等人报道了以二氟甲基亚磺酸钠(Na2SO2HCF2)为二氟甲基基团源，Cu(II)配合物为催化剂，建立了一种新型高效的高选择性吲哚衍生物C-2二氟甲基化反应方法。在这种转化过程中，各种底物都具有良好的耐受性， [11] 并以中等至良好的收率获得了所需的产品。此外，含有吲哚环的生物活性分子在后期的C-2二氟甲基化反应收率较高。该反应(如图5)具有官能团适配性好、底物范围广、C-2选择性好等特点。

Figure 5. Indole C-2 difluoromethylation reaction

图5. 吲哚C-2二氟甲基化化反应

2.5. 吲哚C-2硝化反应

Paridhi Saxena和Manmohan Kapur [12] 报道了以经济无毒的六水合硝酸钴[Co(NO3)2∙6H2O]为催化剂，叔丁基亚硝酸盐(TBN)为硝基源，对3-取代吲哚进行温和高效的C(sp2)-H硝化反应。该方法(如图6)提供了一种独特的方法，涉及到位点选择性C-N键的形成，以制备C-2取代硝基吲哚 [13] 。利用t-Boc作为可移动导向基团，提高了该方法的综合效用。

Figure 6. Nitration of indole C-2

图6. 吲哚C-2硝化反应

3. 吲哚C-3官能团化反应

3.1. 吲哚C-3磺化反应

2017年，Chen和Fan [14] 以玫瑰孟加拉为光敏剂，通过可见光诱导光催化，实现了吲哚与噻吩酚的C-3磺酰化反应(如图7)。在实验结果的基础上，提出了激发态红玫瑰能量转移产生单线态氧的反应机理。虽然3-磺酰化产物的产率一般都是中等的，但目前的合成方案与低催化剂负载提供了一个真正容易和温和的进入目标转化 [15] 。

Figure 7. Indole C-3 sulfonation reaction

图7. 吲哚C-3磺化反应

3.2. 吲哚C-3甲酰化反应

2012年，Cheng group [16] 披露了以叔胺和分子氧为原料的铜催化吲哚C-H键的C-3甲酰化反应(如图8)，补充了之前以苯胺为羰基源，过量叔丁基过氧化氢(TBHP)为氧化剂的吲哚甲酰化反应 [17] 。在好氧甲酰化反应中，四甲基乙二胺(TMEDA)作为碳源，DMSO与水结合作为反应介质。铜催化剂的筛选结果表明，CuCl2能使甲酰化产物的转化率提高，而其他催化剂如Cu(OAc)2、CuF2和CuBr∙SMe2则显著降低转化率。机理上，通过铜(II)介导的TMEDA氧化形成亚胺离子，将吲哚亲核加入亚胺离子，然后与铜(II)进一步氧化，随后水解得到最终产物。

3.3. 吲哚C-3氰化反应

3-氰基吲哚是合成抗菌、抗病毒和细胞毒性天然产物的关键中间体。因此，在吲哚基序上直接引入氰化物功能是非常可取的。2010年，Wang Group开发了以K4[Fe(CN)6]为氰化物源的钯催化吲哚直接氰化反应(Scheme 25) [18] 。虽然钯(II)的氧化再生需要化学计量铜(OAc)2，但好氧条件促进了转化到良好的转化。特别地，对于2取代的吲哚底物，用DMSO代替DMF，并将碱从催化体系中去除。该方法(如图9)允许广泛的功能化吲哚，包括N-烷基吲哚、N-芳基吲哚和N-苄基y吲哚。几个月后，Reddy等人发现，在空气条件下，在20 mol% Pd(OAc)2和40 mol% CuBr2的存在下，吲哚与CuCN能顺利地氰化，相应的3-氰基吲哚产量范围广，且具有较高的区域选择性 [19] 。

Figure 8. Indole C-3 formylation reaction

图8. 吲哚C-3甲酰化反应

Figure 9. Indole C-3 cyaniding reaction

图9. 吲哚C-3氰化反应

4. 吲哚C-2和C-3双官能团化反应

Bolin Zhu [20] 等开发了一个钯催化的N-(2-嘧啶基)吲哚与氟化咪酰氯化物的定向C-2和C-3双C-H功能化，一步合成多种具有潜在生物活性的氟化异加密平类似物的方法(如图10)。他们还尝试在定向C−H官能化反应中考虑氟代咪酰氯作为一种新型合成物。结果，各种氟化异加密平类似物以高达96%的收率得到，为合成多种具有潜在生物活性的氟化异密对苯二酚类似物提供了新的方向。

Figure 10. Difunctional reaction of indole C-2 and C-3

图10. 吲哚C-2和C-3双官能团化反应

2020年，Bin Wu [21] 报道了轻度，无金属，高区域选择性的高价碘介导的C-2乙酰氧基化和N-取代的吲哚与(二乙酰氧基碘)苯[PhI(OAc)2]的C-3氧化。该反应(如图11)涉及三个级联步骤。在该反应中使用的PhI(OAc)2的量在三种类型的产物(2a-4a)的结果中起关键作用。此外，已经开发了用PhICl2对N-取代的吲哚进行温和且高度区域选择性的C-2氧化和C-3二氯化。广泛的研究，包括原位红外技术和H2O18进行标记实验以了解可能的反应机理。

Figure 11. Difunctional reaction of indole C-2 and C-3

图11. 吲哚C-2和C-3双官能团化反应

5. 总结

近年来该领域得到了显著的发展和完善，吲哚的官能团化已成为吲哚衍生物合成中一种重要而有力的策略，对吲哚C-2和C-3的研究依然存在潜在的价值。鉴于吲哚在分子科学中的丰富性和高频率使用，吲哚衍生物的合成研究和应用会持续稳定发展。

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