细菌性阴道病与HPV感染及宫颈病变的相关性

Correlation between Bacterial Vaginosis, HPV Infection and Cervical Lesions

摘要: 细菌性阴道病(Bacterial Vaginosis, BV)是育龄妇女最常见的下生殖道感染，多见于感染人乳头瘤病毒的妇女。但是，BV、HPV和宫颈病变发展的相关性仍不明确。近年来研究发现BV可以通过破坏机体免疫调节机制持续的HPV感染会导致宫颈上皮内瘤变和宫颈癌。传统的抗生素治疗BV虽然见效快，但是治愈率低，复发率高。目前，益生菌通过重塑女性阴道微生态环境成为一种新的疗法。因此通过改善阴道微生态失调来调节机体对于HPV感染的免疫反应进而可能成为预防宫颈上皮内瘤变以及宫颈癌发生。

Abstract: Bacterial vaginosis (BV) is the most common lower genital tract infection among women of childbearing age. It is most common among women infected with human papillomavirus. However, the correlation between BV, HPV and the development of cervical lesions is still unclear. In recent years, studies have found that BV can cause cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer by destroying the immune regulation mechanism of the body. Although the traditional antibiotic treatment of BV is effective, the cure rate is low and the recurrence rate is high. At present, probiotics have become a new therapy by reshaping the female vaginal micro-ecological environment. Therefore, it is possible to prevent cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer by improving the immune response to HPV infection by improving the vaginal micro-ecological imbalance.

1. 引言

宫颈癌是全球女性第四大常见癌症，宫颈癌的发病率和死亡率在低收入和中等收入国家都很高 [1]。大量流行病学和分子生物学研究表明，持续高危人乳头瘤病毒感染是宫颈病变和癌变的必要条件 [2]。女性阴道中含有丰富的微生物，这些微生物在女性健康和疾病中起至关重要作用 [3]。阴道微生物种群在一生中不断变化，但在健康女性的一定时间内可能是一致和稳定的。然而，当微生物菌群中存在紊乱时，例如乳酸杆菌的损失导致厌氧菌过度生长，例如细菌性阴道病(Bacterial Vaginosis, BV)，这与HPV感染的高发率有关、流行率和持续性有关，这可能导致宫颈上皮内瘤变的发展 [4]。此外多项研究表明，BV是持续性HPV感染的独立危险因素。因此本综述通过探讨BV与HPV及宫颈病变之间的关系，并探讨益生菌疗法在控制宫颈HPV感染方面的潜在用途，为预防HPV感染及宫颈病变提供理论依据。

2. 细菌性阴道病概述

细菌性阴道病(BV)是由阴道内通常产生过氧化氢的乳酸菌减少或消失以及兼性厌氧菌和厌氧菌增多引起的阴道感染，它是女性最常见的阴道炎类型 [5]。BV最重要的致病菌是阴道加德纳菌，阴道加德纳菌是条件致病菌，少量存在时不会致病，但是阴道内乳酸杆菌的减少或消失会导致阴道环境失衡，导致阴道内加德纳菌过度生长，从而导致细菌性阴道病。细菌阴道病患者可因病原体上行感染导致很多并发症，如慢性宫颈炎、盆腔炎、子宫内膜炎，甚至引发不孕、不育 [6] [7]。女性体内雌激素水平升高，由于阴道中大量的糖原沉积和乳酸杆菌的形成，阴道保持在正常的酸性环境中(pH ≤ 4.5，通常为3.8至4.4)。随着年龄的增长，体内的激素水平降低，乳酸杆菌降低，阴道pH值接近中性，所以育龄期女性更容易患细菌性阴道病 [8]。BV可以是有症状的，也可以是无症状的。大约50%的女性有症状，阴道内大量鱼腥味的稀薄分泌物、瘙痒和阴道pH值升高 [9]。BV可增加感染许多性传播感染(STI)的风险，例如人类免疫缺陷病毒(HIV)，淋病奈瑟菌(NG)，沙眼衣原体(CT)，阴道滴虫(TV)和单纯疱疹病毒-2(HSV-2) [10]。虽然细菌性阴道病是阴道炎的一种，但是并没有出现阴道黏膜充血等炎症反应过程，因此不能称为“细菌性阴道炎” [11]。

3. 细菌性阴道病患者阴道菌群变化

女性生殖道是一个较复杂的微生态体系女性生殖道是一个相对复杂的微生态系统，通过基因测序可以发现阴道内有250种以上的定植菌，例如乳酸杆菌，阴道加德纳菌，真菌，支原体和原虫等 [12]。在各种外源和内源因素的影响下，阴道微生态系统很容易被破坏，从而导致细菌性阴道病、滴虫性阴道炎、需氧菌等多种生殖道感染性疾病 [13]。阴道菌群是生殖功能和维持健康环境最重要的防御机制之一。根据16rRNA高通量测序把细菌群落(GST)分为5中类型，为CST I、II、III、IV、V型 [14]，CST I、II、III和V由较低的微生物多样性组成，分别由乳杆菌、气体乳杆菌、室内乳杆菌、詹氏乳杆菌等组成。相比之下，CST IV是由乳酸菌的减少以及细菌性阴道疾病(BV)相关的微生物种类繁多而引起，其中大部分为厌氧微生物 [15]。当感染细菌性阴道病时，阴道乳酸杆菌减少及厌氧菌的大量繁殖破坏了机体对HPV病毒的免疫反应，使感染HPV的易感性增加 [16]。阴道生态失调相关细菌通常产生粘蛋白降解酶，并诱导促炎反应，损害粘膜屏障，促进性传播病原体的入侵，包括高危人乳头瘤病毒(HR-HPV) [17] [18] [19]。

4. 细菌性阴道病与HPV感染及宫颈病变的关系

细菌性阴道病是由阴道微生态失调导致，虽然它不能直接诱发宫颈癌，但是它引起的宫颈阴道微生物环境的改变、宫颈炎性疾病是宫颈癌的高危因素。加德纳菌的大量繁殖导致了唾液酸酶的分泌，而唾液酸酶可以分解子宫颈粘膜的糖蛋白，从而导致子宫颈粘膜的屏障功能受损，导致HPV病毒继续存在宫颈组织，并阻断药物的介入 [18] [20]。宫颈位于阴道内，阴道微生态稳定和宫颈免疫功能存在一定相关性，当阴道微生态破坏，有害菌群入侵阴道，分泌有害生物毒素引起宫颈炎症，使得免疫细胞在子宫颈的局部组织中引发一系列的免疫反应。炎症因子刺激宫颈上皮细胞中的信号，促进细胞因子和趋化因子的表达。关于BV研究中发现阴道局部环境的破坏导致防御功能下降，产生异常的胺类物质，局部的免疫变化(Th1/Th2漂移，出现了代表Th1的IL-2降低型细胞因子)，表明BV可能在HPV引起的子宫颈癌发生发展中起到了协同效应 [21]。HPV是年轻成年女性中最常见的性传播性感染疾病，而BV是育龄女性阴道症状的最常见阴道炎性疾病，BV与大量厌氧微生物增多有关，厌氧生物会损害阴道上皮并增加HPV感染的风险。大多数研究支持阴道感染与HPV感染之间存在正相关 [22]，Gillet [23] 等研究表明，细菌性阴道病与高危HPV有显著的相关性。Lu [24] 等相关研究数据显示BV感染往往发生在HPV阳性女性中，HPV感染也倾向于发生在BV阳性女性中。除此之外，还发现宫颈上皮内瘤变(CIN)和宫颈癌主要发生在HPV/BV阳性组以及HPV合并BV阳性组。BV感染和HPV感染可能具有一致性或协同作用。HPV伴BV感染可能会增加CIN和宫颈癌的发病率。并且王盼 [25] 等研究发现BV阳性患者中单一、双重、多重的HPV感染率均高于BV阴性患者。宫颈上皮内瘤变是与子宫浸润癌相关的子宫颈病变，其具有发展为癌的潜力。CIN分为CINI、CINII、CINIII级，病理等级越高越严重，高级别CIN属于癌前病变 [26] [27]。陆宏 [28] 等研究将CIN组与健康女性组BV阳性构成比进行比较，差异有统计学意义，其中CIN组BV阳性构成比高于健康女性组，多因素Logistic回归分析中，细菌性阴道病OR值为3.637与CIN发生有关。

5. 益生菌疗法对细菌阴道疾病和HPV感染引起的宫颈病变的防治效果

益生菌是一种在人体肠道和生殖道定植的活性微生物，对宿主有益。乳酸菌作为一种阴道益生菌，不仅可以酸化阴道环境，稳定阴道菌群，增加阴道上皮细胞的功能，还可以杀死宫颈癌细胞 [29]。Gao [16] 等人是第一个系统评估阴道微微生物群与HPV感染之间关系的人，发现HPV阳性女性的阴道细菌多样性更为复杂，阴道微生物群的组成也不同。BV是由菌群紊乱导致的，其以乳酸杆菌减少为表现，所以通过在阴道内补充益生菌调节阴道生态平衡这种病因学方式治疗BV可以取较好的治疗效果。传统的甲硝唑和克林霉素等抗生素在世界范围内用于短时间对抗BV相关微生物，然而，在有效抗生素治疗后，患者有大约69%的极高复发率，并且可能存在一些不良反应，如胃肠道不适以及抗生素产生的耐药性的风险，因此，探索一种更安全、持久的BV临床治疗方法至关重要。益生菌制剂作为BV的替代或辅助治疗，已经被患者接受。HPVE6和E7癌蛋白是维持肿瘤表型所必需的，并导致CINII-III进展为宫颈癌。HPVE6和E7作为治疗疫苗可能的靶向抗原。Komatsu [30] 等人开发了一种具有E7内源性表达的干酪乳酸杆菌治疗性HPV疫苗。Park [31] 等人一项用于评价CINIII病人HPV16E7抗原的口服药(BLS-M07)的临床试验表明，经口服BLS-M07可提高HPV16E7特异性抗体的生成。

6. 结论与展望

阴道微环境在生殖健康中起着重要作用，动态平衡的阴道微环境对于宫颈感染、发生宫颈CIN甚至宫颈癌起着保护作用，失调的阴道微环境可能导致HPV感染与宫颈疾病的相互促进，从而加重病情。许多研究表明，阴道菌群失调引起的BV可促进HPV感染，进而导致CIN甚至宫颈癌症。因此，应注意BV的检测，早期发现无症状的BV感染并积极治疗可预防HPV感染，减少宫颈病变的进展，BV的诊断可以作为HPV感染进而发生CIN的一种生物学预测方法，这不仅使我们对CIN和宫颈癌发生发展的机制有了更全面的认识，也为预防和治疗HPV感染、CIN甚至宫颈癌症提供了一条全新的途径，然而，这还需要进一步的研究来证实。益生菌作为一种阴道优势菌对治疗BV，缓解老年性阴道炎相关症状有一定效果。目前，益生菌在宫颈癌中的作用机制尚不完全清楚，未来有必要进行更大规模的临床研究和纵向研究。

NOTES

^*通讯作者。