局灶性皮层发育不良的研究进展

Research Progress of Focal Cortical Dysplasia

摘要: 局灶性皮层发育不良(focal cortical dysplasia, FCD)是耐药性癫痫最常见的病因，其根本病理改变是大脑皮层发育畸形，临床表现为幼儿时期发作的局灶性癫痫。FCD的早期诊断及治疗，能有效减轻患者神经发育障碍的症状。通过总结近年来在FCD认识方面的进展，并对其分型、发病机制、诊断及治疗方面的研究进展加以综述，以期为今后的实验研究及临床诊疗提供参考。

Abstract: Focal cortical dysplasia is the most common cause of drug-resistant epilepsy. Its fundamental pathological change is cerebral cortical malformation, which is clinically manifested as focal epilep-sy in childhood. Early diagnosis and treatment of FCD can effectively alleviate the symptoms of neu-rodevelopmental disorders to summarize the progress in understanding FCD in recent years, and review the research progress in classification, pathogenesis, diagnosis and treatment of FCD, with a view to providing reference for future experimental research and clinical diagnosis and treatment.

1. 引言

局灶性皮层发育不良是皮质发育畸形(Malformation of cortical development, MCD)的亚型，据统计，难治性癫痫患者术后病理结果46.5%为FCD [1]，FCD是导致难治性癫痫的常见病因之一，也是儿童癫痫手术切除最常见的致痫病灶 [2]。本文主要对其分型、发病机制、诊断及治疗方面的研究进展加以综述，以期为今后的实验研究及临床诊疗提供参考。

2. FCD的分类

1971年David Taylor等人初次定义FCD，病理诊断标准是皮质分子层结构紊乱和异常神经元，最具特征性的异常神经元是增大且形态怪异的异形神经元和气球样细胞。根据不同的评判标准，FCD的分类也不尽相同，最初被人们广泛认可的是Palmini分类。Palmini分类依据有无异形神经元将FCD分为I型和II型，I型根据有无巨型或不成熟的神经元分为Ia型及Ib型，II型根据有无气球样细胞分为IIa型及IIb型 [3]。之后随着人们对FCD发病机制、基因组学及影像学等的深入探究，FCD的分类标准也发生了变化。2011年国际抗癫痫联盟(ILAE)以Palmini分类为基础，对FCD分型标准做了新的补充，增加了FCD Ic型，并引入FCD III型，将与海马硬化、神经节或神经胶质肿瘤、血管畸形以及伴随生后早期任何后天获得性的损害相邻的皮质层状结构畸形分别定义为FCD IIIa型、FCD IIIb型、FCD IIIc型及FCD IIId型。新的分型需要与双重病理相鉴别，例如要明确FCD IIIb型皮层病变是否是神经胶质肿瘤的继发病变，若与肿瘤无关，应称为双重病理。2011年ILAE关于FCD的国际共识分类在出现后已被广泛用于实验研究和临床工作，但其临床病理分类仍然具有挑战性，由于FCD I型和FCD III型缺乏神经生理学、影像学、组织病理学和遗传生物标志物，其亚型分类在最近的研究中备受争议 [4]。Kobow等人发现基因组DNA甲基化分析可以作为一种新型诊断方法，将临床病理与分子病理结合，区分FCD Ia、IIa和IIb型 [5]。随着对FCD分子病理、遗传机制的探索，其分型标准也会更加科学，具有可操作性，为疾病后续治疗提供依据。

3. FCD的发病机制

FCD主要于胚胎宫内大脑皮层形成时期发生。围产期或产后损伤、病毒感染以及遗传因素都可能影响胚胎宫内皮层的形成，导致FCD发生 [6]。

随着不断深入探索FCD的发病机制，目前提出两种猜想：1) 有学者认为FCD是一种没有颅外表现的结节性硬化症(Tuberous sclerosis complex, TSC)，FCD IIb型的气球样细胞与TSC患者皮质结节中的球囊细胞类似。TSC1是结节性硬化症中常见的致病基因，FCD IIb型中TSC1基因处TSC1多态性积累，并出现杂合性或微卫星不稳定性缺失；2) HPV感染可能在FCD IIb型的发病机制中发挥相关作用。研究发现人乳头瘤病毒16 (HPV-16) E6蛋白在FCD IIb型标本的气球样细胞区域均有表达，将E6蛋白引入胎鼠大脑会导致大脑发育畸形，增强mTORC1信号传导 [7]。但这两种看法目前都还不成熟，还有待理论与实验的进一步佐证。

而对于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(Mechanistic Target Of Rapamycin, mTOR)通路靶标基因突变导致FCD II型已经达成共识。mTOR通路与细胞增殖、自噬、转录和蛋白质合成密切相关。在神经系统发育过程中mTOR过度激活可导致神经元细胞异常增大，形成FCD IIb型特征性的异形神经元 [8]。近年来，研究发现FCD II型中存在mTOR通路内多种基因突变，包括AKT1、MTOR、PIK3CA及TSC1/2等 [9] [10]。其中TSC1、TSC2与TBC1D7形成的TSC复合体中包含一个GTP酶活化蛋白结构域，可以将GTP形式的Rheb水解为GDP形式的Rheb，导致Rheb失活，不能激活mTORC1，抑制mTOR通路信号传导。FCD II型患者中发现的TSC1/2突变，会使TSC复合体丧失功能，致使mTOR通路过度激活，从而影响皮层神经元的成熟和迁移，导致FCD。对于mTOR通路，FCD主要与PIK3CA或AKT3等基因激活突变产生的1型嵌合体相关(新杂合突变) [11]。嵌合体的替代等位基因分数(alternative allele frequencies, AAF)会影响临床表型，FCD II型主要与低水平镶嵌突变有关 [12]。

近年来,尽管关于FCD的相关研究在分子、遗传及电生理方面都取得了一定进展，但其发病的确切机制仍需未来继续探索研究。

4. FCD的诊断

4.1. FCD的临床表现

FCD在儿童时期常出现局灶性癫痫。一项针对儿童新发癫痫的前瞻性研究显示，21%的患者MRI结果提示皮质畸形，包括FCD [13]。FCD在成人则表现为热性惊厥，其中10%~30%的病例可出现癫痫持续状态 [14]。

FCD患者的癫痫症状通常于患者儿童时期即发作，约60%的患者在4岁前发作，约90%的患者在12岁前发作 [15]。其发病年龄可能与FCD病灶大小、位置 [16] 及组织病理学亚型相关 [17]，Natrujee等人研究发现患者FCD病灶体积大者倾向于早期发作，而位于默认模式网络(default mode network, DMN)中的FCD和发病年龄 < 5岁相关 [16]，Lamberink及其团队发现，FCD I型癫痫发作的平均年龄是5岁，FCD II型癫痫发作的平均年龄是3岁 [17]。此外，Lawson研究发现组织病理学亚型可能影响患者的临床表现，相对于FCD IIb型，FCD IIa型的新生儿发病率、偏瘫和严重认知障碍的发生率更高 [18]。

4.2. FCD的辅助检查

1) 脑电图：FCD不同亚型在脑电图中表现差异很大。FCD II型在立体定向脑电图(stereoelectroencephalography, SEEG)中相对特异性的表现是：缺乏背景活动，重复的高振幅快速尖峰及高振幅慢波，在癫痫发作期间，先出现重复性快速尖峰爆发，之后出现低电压快速活动 [19]。研究发现脑电图中高频振荡(high frequency oscillation, HFO)，即100到500 Hz之间的颅内脑电图频率，可以反映疾病的严重程度，并预测术后结果。Kerber等人发现HFO在FCD不同亚型中出现的频率不同，相对于FCD I型，HFO率在FCD IIa型和IIb型中显著提高，这提示HFO可以作为FCD分型的佐证之一 [20]。而HFO率与总体癫痫发作负担相关，因此可以通过长期脑电图记录的HFO率，并将其作为评估FCD致癫痫活动的标志物 [21]。

2) 脑磁电图(Magnetoencephalography, MEG)：MEG由于其高时间及空间分辨率，可以检测出直径小于3 mm的局灶性癫痫活动。MEG源成像(magnetic source imaging, MSI)可以在FCD可见病变的基础上，定义其功能网络，可用于绘制癫痫网络，指导病灶扩切范围。

FCD预后的决定因素是病灶是否被完全切除，MEG及MSI对确定FCD病灶范围起指导作用，而随着人们对FCD认识的不断深入，发现手术中除了需要彻底切除病灶外，还必须考虑如何保护病人的大脑功能，改善他们的生存质量。MEG联合神经导航无论对于FCD癫痫患者病灶的定侧、定位，还是术中皮层功能保护及避免手术并发症，都极有价值 [22]。

3) 氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描 (fluorodeoxyglucose positron emission tomography，FDG-PET)：FDG-PET检测FCD的灵敏度为69%~98%，明显高于MRI，特别是对MRI阴性的FCD IIa型及IIb型的诊断。研究发现FCD癫痫患者的FDG-PET中低代谢区有意义，其中最强低代谢区可能对应FCD和癫痫发作起始区，而较强低代谢区可能对应癫痫网络范围 [23]。FDG-PET检测由于假阳性率高，现多用于与SEEG共同评估癫痫发作区的范围。FDG-PET检测具有无创性的优点，未来对它的应用将降低对侵入性监测的需求，可以有效减轻病人疼痛。

4) 发作期单光子发射计算机断层扫描(Single-Photon Emission Computed Tomography, SPECT)：SPECT可以检测FCD患者的癫痫发作起始区，灵敏度为48%~64%。SPECT中高灌注区在不同的研究中均出现了与MRI对FCD病变的共定位。但是由于SPECT高灌注区的范围反映癫痫发作的传播网络，故通常大于MRI或SEEG定义的病变范围，而过大范围的切除通常是不必要的，因此，应该结合多模式成像集成技术，在手术前进行更精准的定位，尽量减少过度切除FCD病灶。

5) 磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)：MRI是一种无创检测方法，MRI中FCD表现为皮质厚度局灶增加，灰、白质界限模糊、脑回或脑沟不平滑以及出现白质异常信号。相较于FCDI型，MRI对FCD II型的检出率明显升高。

MRI的诊断率受影像诊断医师专业知识和技术等多种因素影响，随着更高场强的引入，高灵敏度和高分辨率技术已经广泛应用于临床诊疗。3T成像技术应用提高了1.5T成像中MRI阴性病例的结构异常检出率。而7T超高场成像在检测FCD的高诊断率也在多项研究中得到证实 [24]。

Tahry等人的一项前瞻性研究发现，7TMRI应用基于体素的形态分析程序(MRI后处理技术)后，脑结构性异常的检出率从22%增加到43%，其病变主要为FCD [25]。证实MRI后处理技术可以显著提高FCD检出率，其技术的应用可以实现对FCD更为精确的检测。

5. FCD的治疗

5.1. 手术治疗

针对FCD相关难治性癫痫，最有效的治疗手段是外科手术 [26]。与FCD相关的癫痫的手术治疗需要团队合作，结合临床数据、脑MRI及FDG-PET等结果，对患者大脑3D解剖结构建模分析并制定手术计划。

多种因素均可能对手术预后造成影响，如病灶有无完全切除、病灶位置、FCD病理类型等。对手术预后起到关键性作用的是病灶有无完全切除，完全切除是指将MRI所见的异常结构区域、电生理技术检测出的癫痫发作起始区以及术中脑电图检测异常区全部切除。病灶如果位于重要功能区，可能会导致切除不完全，对预后造成不良影响。由于I型FCD结构异常区更广泛，且MRI等检查检出率低，导致相较FCD II型，FCD I型预后不佳 [17]。

外科手术术式由病变和癫痫发作区域的大小决定，可以分为局灶性、脑叶、多叶和半球切除手术。立体定向手术和激光间质热疗(laser interstitial thermotherapy, LITT)已在MCD相关癫痫中作为一种新的手术方法得到应用。在Bourdillon团队的研究中其术后癫痫发作控制率超过80% [27]。与传统手术相比，LITT虽然具有手术时间短、住院时间短、并发症发生率低等优点 [28]，但其不足之处也是显而易见的，LITT术后组织无法进行组织病理学诊断，限制了该技术的临床应用。

5.2. 抗癫痫药物(Anti-Epileptic Drug, AED)

AED是一种预防癫痫发作的抗惊厥药物。AED能够与大脑中的神经细胞互相作用，降低其活性，发挥抑制癫痫发作的作用。FCD的特定抗癫痫药物至今尚未被发现。FCD患者抗癫痫药物的选择取决于癫痫发作的类型以及癫痫发作的年龄，有文献报道只有约17%的患者药物治疗有效 [15]。虽然AED在FCD治疗中的作用有限，但仍需继续进行相关临床研究，以期其提供新的研究思路。

5.3. mTOR抑制剂

TSC和FCD都是由于mTOR通路基因中的一系列致病变异引起的疾病，针对mTOR通路抑制剂的研究有望对相关疾病的治疗指明新的方向。MTOR抑制剂包括能特异性作用于mTORC1的雷帕霉素及其类似物西罗莫司和依维莫司，它们可以通过对mTORC1的抑制作用，降低下游效应器的磷酸化水平，从而抑制异常细胞生长、轴突形成，并通过阻断突触活动减少AMPA (α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸)受体的表达，并增加GABAA (γ-氨基丁酸A型)受体介导的神经传递来提高皮质兴奋性。French等人在TSC患者中将依维莫司作为TSC相关的耐药性癫痫发作的治疗方式，进行了试验。其中治疗组的整体缓解率为40.0%，而安慰剂组的总体缓解率为15.1%，这对TSC患者在选择治疗方法上具有指导意义 [29]。TSC和FCD II型都有mTOR通路的共同遗传背景，所以mTOR通路抑制剂的研究对FCD的治疗也具有指导意义，需要更进一步探索mTOR通路在FCD中的发生机制及靶向用药的可能性分析，为其临床应用提供理论依据。

6. 总结与展望

近年来，在分子、遗传和电生理学方面，学者们对FCD的研究都取得了一定的进展。但目前其发病的确切机理，仍有待进一步的探索和研究，且FCD的分类标准也亟待完善。影像学技术的不断革新，明显提高了FCD的检出率及致痫灶定位的准确性。相较于传统的手术及AED药物治疗，mTOR抑制剂等靶向药物的研究可能为未来FCD患者个体化精准治疗提供方向。

基金项目

新疆维吾尔自治区自然科学基金项目(2022D01D072)。

NOTES

^*通讯作者。