细胞死亡在骨关节炎中的研究进展

Research Advances in Cell Death in Osteoarthritis

摘要: 新的研究表明，骨关节炎(osteoarthritis, OA)的发展与预后可以受到各种细胞死亡的机制和细胞因子类型的调控。因此，为了更好地了解OA的发病机制和其进展，为此本文阐述了各种细胞因子、细胞死亡的过程和OA之间的作用机制，本文阐述了细胞焦亡、铁死亡(ferroptosis)和细胞凋亡的细胞形态特征和分子机制，并回顾了近年来有关细胞死亡在OA中的作用机制的相关报道和研究。

Abstract: New research suggests that the development and prognosis of osteoarthritis can be regulated by various mechanisms of cell death and cytokine types. Therefore, in order to better understand the pathogenesis and progression of osteoarthritis, this paper elaborates the mechanism between var-ious cytokines, the process of cell death and osteoarthritis, the cell morphological characteristics and molecular mechanisms of pyrozowhosis, ferrosis and apoptosis, and reviews the relevant re-ports and studies on the mechanism of cell death in osteoarthritis in recent years.

1. 引言

细胞的死亡在机体的发育中起着至关重要的作用，其维持生物体内的平衡，以防止各种疾病的发展。由于细胞死亡的调节方式不同，所以细胞死亡可以分为两种形式，分别为程序性死亡和非程序性死亡。首先，程序性细胞死亡可分为裂解性细胞死亡和非裂解性细胞死亡 [1]。非裂解性细胞死亡主要是指细胞凋亡，细胞凋亡不是一件被动的过程，而是主动过程，它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用，它可以产生被吞噬细胞清除的吞噬体，而不涉及各种炎症反应 [2]。其次，非程序性细胞死亡通常指的是细胞坏死，细胞坏死指的是长期以来细胞坏死被认为是因病理而产生的被动死亡，如细胞在极端环境中由于物理或化学刺激而导致的不可逆转的细胞损伤和最终的细胞死亡的过程 [3]。最后，Dixon等 [4] 提出，一种新的细胞死亡类型称为铁死亡，铁死亡是一种由铁依赖的脂质过氧化引起的程序性细胞死亡 [5]。已有研究发现 [6]，不同类型的细胞死亡与多种慢性病的发展及预后息息相关。其中不同类型的细胞死亡对OA的影响已成为一个新的研究热点 [7]。本综述旨在总结OA的发病机制，并探讨细胞死亡的具体过程，其包括细胞焦亡、细胞凋亡和铁死亡。

2. 骨关节炎

骨关节炎(Osteoarthritis, OA)是一种常见而复杂的慢性疾病，OA的发病与关节内部有关，其中涉及透明关节软骨、软骨下骨、韧带、关节囊、滑膜和关节周围肌肉的结构变化 [8]。促进软骨生成的前体细胞是一种向软骨细胞分化的间充质干细胞，也被称为软骨前体细胞 [9]。关节软骨是由软骨细胞和细胞外基质所组成的。软骨细胞是关节软骨基质中唯一的细胞成分，其中没有血管和神经，关节周围组织和软骨的损伤是引起OA的一个重要因素，此外Sanchez等 [10] 研究发现，成骨细胞可以表达炎症细胞因子和降解酶，从而会增加外部的机械刺激和对软骨细胞的损伤，从而使OA进一步加重。

3. 细胞焦亡

细胞焦亡又称细胞炎性坏死，是一种程序性细胞死亡，表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应。有研究发现，软骨细胞焦亡导致软骨细胞受损是引发OA的关键因素 [11]，并有研究体外分离大鼠软骨细胞并用过氧化氢(H₂O₂)模拟OA，证明软骨细胞焦亡参与体外OA的发生 [12]。

这种形式的细胞死亡具有细胞凋亡的共同特征，如染色质凝集、DNA片段化和半胱氨酸、天冬氨酸特异性蛋白酶的活性依赖 [13]。在OA中，软骨滑膜细胞受免疫系统刺激后，导致软骨表面NLRP3炎性小体和白介素1受体(IL-1β)释放增加，从而进一步加剧了炎性细胞因子的产生，使细胞焦亡的进程进一步加快 [14]。此外，Wang等 [15] 研究发现，外源性基质细胞衍生因子-1通过激活AMPK信号通路进而使得NLRP3炎症小体受到抑制，从而抑制OA滑膜细胞的生理进程。其次，P2X7R基因介导钠离子，钙离子内流和钾离子外流，并参与多种炎症反应和不同的细胞死亡机制 [16]，活化的P2X7R基因通过NF-κB/NLRP3信号通路来促进OA软骨细胞外基质的降解和炎性反应进而加重OA的相关症状 [17]。此外，中医药在OA治疗中的运用也逐渐增多。例如，Yu等 [18] 研究发现莫罗尼苷可以显著抑制NF-κB信号通路，减少了NLRP3的表达，保护软骨基质免受降解，从而抑制了细胞焦亡的发生，进而延缓了OA的进展。同时，Yan [19] 等发现甘草酮A通过抑制NLRP3炎症小体抑制了软骨细胞的焦亡，使得OA的进展得到了进一步的延缓。总体而言，炎性小体NLRP3及其调节因子在细胞焦亡的作用表明NLRP3可能是诊断和监测OA的一个有前途的生物标志物。NLRP3的靶向治疗为今后OA的治疗提供了良好的理论依据。

4. 铁死亡

铁死亡是一种新发现的细胞死亡形式，它不同于传统的细胞死亡程序，即由铁依赖和致命的脂质过氧化引起的坏死、凋亡和焦亡 [5]。铁死亡的过程也与脂质过氧化标志物的积累有关，最近的研究表明，转铁蛋白受体的激活可能是铁死亡的一个潜在标志 [20]。越来越多的实验证据表明，过量的铁会导致氧化组织损伤和器官功能障碍，从而导致肝硬变，心肌病，糖尿病和其他疾病的发生 [21] [22] [23]。此外，铁死亡在肝细胞癌治疗中的作用也一直是研究的热点，比如Urano等研究发现，铁抑制剂和抗血管生成药物的结合可以通过诱导细胞周期停滞和细胞凋亡来增强索拉非尼的肿瘤杀伤作用 [24]。

Yao等 [25] 通过小鼠膝关节软骨细胞的验动物模型，研究发现铁死亡促进了软骨细胞MMP13的表达，同时抑制了II型胶原的表达，进而使OA的进展增快。与此同时，在脂多糖诱导的OA细胞模型中，淫羊藿苷可降低铁转运因子的表达，并激活XC-/Gpx4信号转导通路，从而抑制铁死亡，这为治疗OA提供了一种新的思路 [26]。更多的研究表明，铁死亡在癌症、炎症性疾病和慢性疾病的发展中起着非常重要的作用，其中，在OA中，高浓度的铁可以促进关节退变，加快OA的发展。

5. 细胞凋亡

细胞凋亡是细胞在特定的生理或病理条件下被激活的主动的、生理性的死亡过程。细胞凋亡是由自身损害生物体的内在遗传机制调节的 [26]。细胞凋亡在生物体的发育分化、免疫调节、维持组织稳定性等方面具有广泛的生物学功能。这一过程还涉及去除多余或有害细胞和预防癌症 [27]。近年来对OA关节软骨细胞凋亡的研究主要集中在炎症反应 [28] 、信号通路 [29] 和靶点调控 [30] 等方面。

IL-1β是一种重要的炎症因子，属于白介素1家族，在OA的发病机制中起关键作用 [31]。IL-1β通过刺激肿瘤坏死因子、Fas相关死亡区域的蛋白的表达从而来促进关节软骨细胞的凋亡 [32]。最近的研究表明，LINC00623/miR-101/HRAS信号传导通路通过MAPK信号通路来调控OA软骨细胞的凋亡、衰老和细胞外基质的降解 [33]。此外，Cai等 [34] 研究表明miR-27A是人类软骨细胞中PI3K-Akt-mTOR传导通路的调节因子，可能与OA的进展有关。与此同时，Shajahan等 [35] 发现C-Jun氨基末端激酶可通过磷酸化C-Jun和上调Fas/FasL信号通路相关蛋白的表达来加快细胞凋亡的进程。相反，C-Jun氨基末端激酶通过诱导相关抗凋亡蛋白的磷酸化和失活从而来促进OA的细胞凋亡。目前，随着越来越多的信号通路参与其中，细胞凋亡是OA研究的一个重要焦点。所以，进一步阐明细胞凋亡和非编码RNA各自的作用可能对OA的治疗提供新的思路。

6. 讨论

OA是一种复杂的慢性疾病，受年龄、性别、体重、机械损伤和关节畸形的等多种因素的影响。目前治疗OA的药理学方法大多是姑息性的，手术仍然是患者的最终选择。随着对OA病因和发病机制认识的深入，越来越多的潜在靶点用于疾病的预防，发展及预后。OA的发病机制与不同细胞死亡类型之间的关系可能仍是未来研究的重点。铁死亡是一种铁依赖的、非凋亡性的细胞死亡形式，不同于细胞凋亡、细胞焦亡或细胞坏死。铁死亡的主要特征是脂质过氧化和铁负荷过重。铁死亡的发生涉及多个基因的表达和调控，具有复杂的信号通路和机制，目前尚未完全阐明。目前已有的研究还不能完全证明铁死亡与各种疾病的关系，还需要在这一领域进行更多的研究。综上所述，细胞焦亡、铁死亡和细胞凋亡在OA的发生发展中起着重要作用。相信随着研究的深入，我们应充分发挥细胞死亡在未来临床应用上的潜力，从而推动医学事业的不断进步。

基金项目

国家自然科学基金(81871814)。

NOTES

^*通讯作者。