肥胖与糖尿病血管并发症的研究进展

Advances in the Study of Obesity and Diabetic Vascular Complications

摘要: 随着生活方式的改变及人口老龄化的加速，2型糖尿病和肥胖的患病率呈快速上升趋势，已成为全球重大公共卫生问题。肥胖是2型糖尿病的重要致病因素，并加速糖尿病慢性并发症的产生。本文就肥胖与糖尿病血管并发症的相关性作一综述，主要包括糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病与动脉粥样硬化性心血管疾病，重点关注临床数据、分子机制和治疗前景等方面，以期为糖尿病的早期干预及规范化诊疗提供依据。

Abstract: With the accelerated lifestyle changes and population aging, the prevalence of type 2 diabetes and obesity is rapidly increasing and has become a global public health problem. Obesity is an im-portant causative factor of type 2 diabetes and accelerates the development of chronic complica-tions of diabetes. In this paper, we review the correlation between obesity and diabetic vascular complications, including diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and arteriosclerotic cardio-vascular disease, focusing on clinical data, molecular mechanisms and therapeutic prospects, with the aim of providing a basis for early intervention and standardized diagnosis and treatment of di-abetes.

1. 引言

近年来，糖尿病的全球患病率、发病率逐年增长，造成了巨大的社会及经济负担 [1]。肥胖与糖耐量降低相关，并且是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)的独立危险因素 [2]。肥胖导致脂质积累，并能够通过激活炎症和氧化应激造成脂毒性及代谢紊乱 [3]。糖脂毒性的累加效应会引发糖尿病长期并发症，包括糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)、糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)和动脉粥样硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) [4]，此类血管并发症是糖尿病患者致残致死的主要原因。一项针对4658名中国糖尿病患者的研究显示，男性和女性的中国内脏肥胖指数(Chinese visceral obesity index, CVAI)与心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)和DN的患病率呈显著正相关关系 [5]。已有多项研究证实，减重代谢手术能够预防糖尿病微血管和大血管并发症 [6] [7] [8] [9] [10]。本文探究肥胖在糖尿病血管并发症中的作用，将有助于理解疾病发生发展机制并指导临床实践。

2. 肥胖与DR

微血管病变是糖尿病的特异性并发症，其典型改变是微循环障碍和微血管基底膜增厚。微血管病变可累及全身各组织器官，主要表现在视网膜、肾、神经和心肌组织，其中以DR和DN尤为重要。DR是糖尿病最常见的微血管并发症，分为非增殖期视网膜病变(non-proliferative diabetic retinopathy, NPDR)和增殖期视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy, PDR)。在中国，约1/5的糖尿病患者并发DR [11]。DR是造成糖尿病患者失明的主要原因 [12]。尽管高血糖是主要诱因，全身和局部脂质代谢失调也在DR的发展中发挥关键作用 [13] [14] [15]，多项前瞻性研究显示，肥胖与DR发病率正相关，且肥胖是NPDR的危险因素 [16]。一项2017~2020年的前瞻性队列研究发现，中心型肥胖增加了DR发病的风险，表明中心型肥胖作为DR风险标志物具有临床代表性 [17]。脂质蓄积产物(lipid accumulation product, LAP)和CVAI是新的肥胖评估指标 [18]。一项研究证实，高LAP与T2DM患者的DR风险增加相关，与体质指数(body mass index, BMI)、腰围(waist circumference, WC)和CVAI相比，LAP指数是T2DM患者DR患病风险和严重程度的良好预测指标 [19]。

DR的病因机制复杂，机体结构损伤和分子功能异常促进其发生发展 [20]。实验表明，高糖高脂环境会增加毛细血管内皮细胞凋亡，促进DR进展 [21]。据了解，表观遗传修饰，即可以在不影响DNA序列的情况下改变基因表达的修饰(如甲基化)，在糖尿病疾病进程中会发生改变 [22] [23]。Rac1是一种小分子量G蛋白，Rac1-Nox2-ROS通路激活能够引起线粒体损伤 [24]。研究显示，T2DM肥胖大鼠有明显的视网膜病变，其线粒体拷贝数较低，mtDNA和Rac1启动子DNA甲基化加剧，而肥胖/高脂血症进一步增强了mtDNA的表观遗传修饰，加速了线粒体损伤和DR的发展，证明了肥胖/高血脂在DR疾病表观遗传修饰中的重要作用 [25]。

调查研究显示，降脂治疗可减少PDR患者的激光治疗次数 [26]。长期服用降脂药非诺贝特可减少DR病变进展 [27]。综上所述，肥胖在DR疾病进程中发挥重要作用，降脂或减重治疗将是防止DR发生发展的有效措施。

3. 肥胖与DN

DN常见于糖尿病病史超10年的患者，是T1DM的主要死因，在T2DM其严重性仅次于心、脑血管疾病。DN是全球慢性肾脏病变(chronic kidney disease, CKD)的主要原因，也是终末期肾衰竭的主要原因 [28]。在T2DM人群中，肥胖将增加女性的DN风险 [29]，同时，肥胖加速T2DM患者白蛋白尿和肾功能恶化的进程 [30]。

肥胖所致的脂质和脂蛋白代谢异常导致肾损害，在DN的进展中起关键作用 [31]。在高糖高脂环境中，DN患者血浆中胆固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)和载脂蛋白B (apolipoprotein B, Apo B)相关脂蛋白，如极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein, VLDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)和脂蛋白a (lipoprotein a, Lpa)水平升高，同时高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)水平下降，HDL主要结构和功能蛋白载脂蛋白A-I (apolipoprotein A-I, Apo A-I)水平也降低 [32]，并且Apo B100 (参与脂蛋白摄取)、Apo B48 (乳糜微粒主要成分)和Apo CIII (脂蛋白脂酶抑制剂)等其他载脂蛋白亚型随之增加 [33]。脂蛋白脂酶的减少破坏了胆固醇的逆向转运，并减少介导脂质摄取的受体数量 [33]。随着这些不利血脂的定量升高，脂蛋白组成也逐渐发生定性变化，如HDL颗粒逐渐显示甘油三酯的富集和抗氧化剂的损失 [33] [34]，血浆和肾实质中检测到氧化的HDL和LDL水平升高 [35] [36] [37]。这些氧化脂蛋白具有肾细胞毒性并加速肾损害 [38] [39]。例如，氧化脂蛋白增加NADPH氧化酶介导的活性氧(reactiveoxygenspecies, ROS)产生、募集循环单核细胞并分泌促炎细胞因子(IL-6、CCL2、CCL5和TNF-α)，进一步导致肾脏细胞凋亡和氧化应激 [40] [41] [42]。总之，脂质代谢异常导致肾脏损伤并促进DN的进展。

脂肪组织的信号传递功能失调和脂质异位积聚与脂毒性密切相关 [43]。在DN患者中，血脂异常同时促进了棕榈酸盐、神经酰胺和非酯化脂肪酸(nonestesterified fatty acid, NEFA)等脂质中间产物在肾脏及肾外组织(如肝脏、胰腺和心脏)积聚 [44] [45]。肾实质中的这种脂质积聚导致局部炎症和氧化应激 [46] [47]，对各种细胞(包括足细胞、近端小管上皮细胞和小管间质组织)造成损害，长期将对肾功能造成损害 [48] [49] [50] [51] [52]。

透射电子显微镜或磁共振成像发现，肥胖和糖尿病患者肾细胞中存在脂滴 [53]，这种脂滴的积累导致了炎症激活、ROS产生、线粒体功能紊乱、自噬功能失调和细胞凋亡 [3] [45] [54]，而脂滴形成的机制涉及到脂质有毒代谢物的积累，如二酰基甘油、脂肪酰基-CoA、神经酰胺和鞘脂，它们参与了蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)的激活、甘油酯的合成和线粒体功能障碍 [55] [56]。因此，利用血脂代谢产物寻找肥胖与DN之间新的关联是研究疾病的新思路。最近，一项综合脂质组学分析已确定脂质介质(不饱和NEFA、磷脂酰乙醇胺和长链酰基肉碱等)是肾功能保留(GFR ≥ 90 mL/min)的美国印第安人DN进展的预测因素 [57]。Tofte等人发现，鞘磷脂和磷脂酰胆碱种类与T1DM患者肾损害进展及死亡率相关 [58]。基于血脂代谢异常与DN的相关性，一系列观察性研究陆续展开，已证实某些抗脂毒性药物能降低DN的肾毒性，如非诺贝特 [59] 、利拉鲁肽 [60] 、异槲皮素 [61] 以及白藜芦醇 [62] 等。

总之，在糖尿病进程中，肥胖所致的脂毒性靶向肾脏，这主要与脂质和脂蛋白代谢异常、异位脂质聚集和有害脂质代谢产物增加有关。在某种程度上讲，脂质标记物可以作为DN的预测因子。新型药物靶向肾脏脂肪毒性，可能是对抗DN的一种选择。减轻体重、改善肥胖将有利于延缓肾功能衰退进程。

4. 肥胖与ASCVD

肥胖增加糖尿病大血管并发症风险，尤其是ASCVD。一项关于日本T2DM人群调查显示，BMI升高与颈动脉内膜中层增厚显著相关，这提示肥胖可能是日本T2DM患者发生大血管病变的重要危险因素 [63]。ASCVD的病理事件主要包括血栓形成、内皮细胞功能障碍、脂质浸润、氧化应激和血管炎症，炎症促进斑块的形成和发展，最终导致斑块破裂引发急性心脑血管事件 [64] [65] [66]。肥胖人群一氧化氮(NO)生物利用度降低，会导致内皮依赖性血管舒张功能受损 [67]，从而导致内皮一氧化氮合酶(eNOS)的改变，造成内皮细胞功能障碍。同时，高脂环境促进血管炎症，增加动脉粥样硬化负担 [68]。因此，高脂血症、胰岛素抵抗和慢性炎症与ASCVD之间相互作用，增加疾病相关死亡风险 [69]。

脂肪细胞分泌的脂肪因子在糖脂代谢方面发挥重要作用。脂肪组织可依据机体自身的生理环境分泌多种不同的脂肪因子。常见的脂肪因子包括脂联素(adiponectin, APN)、瘦素(leptin, LEP)、血管生成素样蛋白4 (angiopoietin-like protein 4, ANGPTL4)、趋化素等 [70]。新型脂肪因子包括chemerin、apelin、vaspin等 [71]。脂肪因子可通过血液循环直接作用于血管内皮细胞，或通过影响交感神经系统活性、胰岛素敏感性等方式间接影响血管内皮细胞功能，同时作为炎性介质直接影响动脉粥样硬化的发生，是糖尿病血管病变的高危要素之一。例如，脂肪因子chemerin能增加人微血管内皮细胞(human microvascular endothelial cells, HMECs) ROS的产生，并且抑制PI3K/Akt信号通路，进而抑制胰岛素诱导的eNOS磷酸化以及NO生成，而CMKLR1 (chemerin受体)拮抗剂能减少ROS生成并且改善血管舒张功能和胰岛素信号通路的活性 [72]。另有研究指出，2型糖尿病患者肾脏中脂肪因子apelin的水平增加，进一步的研究发现，apelin可以通过上调VEGFR2以及Tie2诱导糖尿病肾小球中异常的血管生成，并且增加肾小球内皮细胞的通透性，进而加速DN的进展 [73]。脂肪组织过度增生，加之糖尿病相关的代谢紊乱导致脂肪因子谱发生变动，加速糖尿病血管病变发生。总之，作为糖脂代谢及动脉粥样硬化过程中的关键环节，许多脂肪因子直接参与到糖尿病血管病变进程中，未来仍需进一步深入研究，为防治糖尿病及其并发症开辟出新的领域。

5. 总结与展望

糖尿病病因及发病机制复杂，肥胖加剧T2DM患者血管并发症的发生。T2DM合并肥胖的疾病管理形势非常严峻，新的肥胖指标的建立可帮助及时调整治疗方案。针对T2DM合并肥胖患者，在降糖的同时加强体重管理，是糖尿病综合管理的重要内容，对于预防糖尿病血管并发症、提高患者生活质量具有重要意义。