重复经颅磁刺激对脑卒中后认知功能障碍的影响

Effect of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation on Cognitive Dysfunction after Stroke

摘要: 目的：对重复经颅磁刺激(r-TMS)治疗脑卒中后认知功能障碍(PSCI)的疗效，安全性进行较为全面的综述。方法：计算机检索PubMed数据库、Web of science、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFangData)，搜集r-TMS治疗PSCI的随机对照试验(RCT)，检索时间均为建库至2020年11月。两名独立评价者独立筛选研究，并提取相关数据进行分析。结果：共纳入16篇研究，其中认为r-TMS治疗PSCI后，认知功能前后差异有统计学意义为15篇(93.75%)。结论：r-TMS能改善PSCI的症状，且对情绪状态、记忆功能的改善更加明显。由于纳入研究的数量的限制，最佳治疗方案及安全性仍需进一步研究予以验证。

Abstract: Purpose: To review the efficacy and safety of repetitive transcranial magnetic stimulation (r-TMS) in the treatment of post-stroke cognitive dysfunction (PSCI). Methods: Computer search of PubMed database, Web of science, China Biomedical Documentation Service System (SinoMed), China Knowledge Network (CNKI), Wanfang Database (WanFangData), collect randomized controlled trials (RCT) of r-TMS treatment of PSCI, search times are building a database to November 2020. Two in-dependent reviewers independently screened the study and extracted relevant data for analysis. Results: A total of 16 studies were included, 15 holds that r-TMS treatment PSCI, cognitive function before and after the difference was statistically significant (93.75%). Conclusion: r-TMS can improve the symptoms of PSCI, and improve the emotional and memory more significantly. Due to the limi-tation of the number of included studies, the best treatment plan and safety still need to be verified by further studies.

1. 引言

脑卒中后认知障碍(post-stroke cognitive impairment, PSCI)是脑卒中患者常见的并发症，其发生率为20%~80%，患者可在发病后3个月内出现不同程度的认知功能损害 [1] [2]，表现为记忆力、注意力、执行力等认知域的功能障碍 [3]，严重影响卒中患者的康复训练进程及其生活质量。脑卒中康复研究是当前研究的热点之一，重复经颅磁刺(repetitive transcranial magnetic stimulation, r-TMS)作为一种新型无创的神经电生理刺激技术已经被逐渐应用于改善脑卒中患者的认知功能 [4]。本文根据国内外的相关临床研究，就r-TMS治疗PSCI机制研究､刺激方案､安全性及客观评价指标等进行综述，以期为临床开展r-TMS治疗PSCI提供借鉴。

2. PSCI

2.1. PSCI的机制

PSCI患者额叶皮质下区域白质信号和急性梗死负荷与脑卒中后非认知障碍患者相比更高，且额叶皮质区急性腔隙性梗死患较其他脑卒中患者患PSCI的风险更高 [5]。Ding [6] 通过对PSCI患者与卒中后非认知障碍的发现，两者在扣带回与前额叶内侧皮质和左侧海马中的功能连接数量较正常人均明显降低，但前者的功能连接数量更低。Li等 [7] 对PSCI大鼠模型研究中发现，通过阻断胆碱能受体可以预防海马中长时程增强效应抑制受到的损害，推断胆碱能神经系统的损害与PSCI产生的机制有关。尽管目前PSCI的机制尚未十分清楚，但有研究表明脑卒中类别、受影响的区域、梗死的大小和位置、身体功能均会影响脑卒中患者的认知状态 [8]。

2.2. r-TMS治疗PSCI的机制

r-TMS是经颅磁刺激连续可调制的重复刺激模式，能直接刺激中枢，促进突触的修复和重建功能，或改善卒中后患者特定脑区的血流，从而达到调节皮质兴奋性，促进脑的可塑性 [9]。大量的临床和动物试验显示，r-TMS治疗时产生的高频磁刺激一般作用于大脑背外侧前额叶皮质(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)，经皮层下组织传递，进而调节受刺激区及其他脑区的兴奋程度 [9] [10]，或以神经可塑性的改变为基础，通过“高频促进”(长时程突触增强)，“低频抑制”(长时程突触抑制)机制，重建两半球之间的平衡，从而促进患者的神经功能恢复 [11] [12] [13]。Vink [9] 等利用r-TMS刺激DLPFC，发现可以诱导亚属前扣带皮层(subgenual anterior cingulate cortex, sgACC)的激活，而Fox等 [14] 发现r-TMS可以通过神经传导改变DLPFC和sgACC等多个脑区的活动，并且这些改变与认知功能的改善有关。因此，运用r-TMS刺激DLPFC来治疗PSCI成为研究的热点｡

3. 资料与方法

3.1. 检索策略

计算机检索PubMed数据库、Web of science、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFangData)。文献检索时间均从建库以来至2020年11月止。

3.2. 检索词选择

中文数据库以SinoMed为例：#1“经颅磁刺激OR TMS”，#2“脑卒中OR中风OR脑血管意外”，#3“认知OR认知障碍”，以#1 AND #2 AND #3构建表达式在检索策略进行检索。英文数据库以PubMed为例：以“(((cognitive functioning[Title/Abstract]) OR (cognition[Title/Abstract])) AND ((transcranial magnetic stimulation[Title/Abstract]) OR (TMS[Title/Abstract]))) AND (stroke[Title/Abstract])”为检索策略进行检索。

3.3. 纳入标准

3.3.1. 研究类型

随机对照试验(randomized controlled trial RCT)，语言：中文或英文。

3.3.2. 研究对象

PSCI患者；诊断标准：2017年专家委员会制定的《卒中后认知障碍管理专家共识》 [15] ；或第一诊断为脑卒中(符合WHO对脑卒中的定义)，第二诊断为认知障碍，明确认知障碍发生在卒中后。

3.3.3. 干预措施

试验组接受干预措施为r-TMS，对照组为假刺激组或常规康复治疗。

3.3.4. 结局指标

要结局指标应为认知功能评价，如纳入的RCT至少包含MoCA或MMSE量表。

3.4. 排除标准

① 没有原始数据或资料不完整但无法联系补充有效数据；② 重复发表；③ 仅有摘要但无法找到全文的研究；④ 会议论文。

3.5. 对文献进行筛选和资料的提取

缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。采用自制的数据提取量表提取必要的资料，包括：第一作者，脑卒中的分型，平均病程，干预措施，刺激部位，强度RMT，频率，刺激总数或时间，刺激周期，结局指标，结论以及安全性。

4. 结果

4.1. 文献检索结果

总计共检索到379篇文献，排除与研究目的无关及内容重复的研究363篇，最终纳入16篇研究，对其采用的刺激方案作如下研究。文献筛选流程图见图1。纳入研究的基本特征见表1。

Figure 1. Screening of included literatures of r-TMS in the treatment of PSCI

图1. r-TMS治疗PSCI纳入文献筛选

Table 1. Basic characteristics of included studies

表1. 纳入研究的基本特征

注：DLPFC：背外侧额叶皮质；RMT：静息运动阈值，iTBS：间歇性θ脉冲刺激(TMS刺激的一种模式)；*所有治疗组均予以常规康复治疗；假刺激组均采用刺激时将磁刺激线圈与头皮表面垂直呈90˚，余rTMS参数及治疗时间均与刺激组相同。LOTCA洛文斯顿作业疗法认知量表；RBMT：行为认知量表；BNDF：脑源性神经营养因子；CRP：C反应蛋白；VST：维多利亚版Stroop测验；MBI：改良Barthel指数；WCST：威斯康辛卡片分类测试；DST：数字符号测验；DS：数字广度测验；SCNT：The Seoul Computerized Neuropsychological Test；TOHT：A variation of the Tower of Hanoi task。

本次研究中，共纳入16篇文献，所有参与临床研究的病人均为恢复期或后遗症期卒中病人。其中3篇研究 [18] [27] [29] 单独运用低频r-TMS、8篇研究 [4] [19] - [24] [28] 使用高频r-TMS、5篇研究联合高低频r-TMS作为干预手段，治疗PSCI患者。干预的部位选择上，15篇(93.75%) [4] [16] - [26] [28] [29] [30] 研究对DLPFC脑区进行了刺激，1篇研究 [27] 对额叶进行刺激。认为TMS干预后认知功能前后差异有统计学意义的研究为15篇(93.75%) [4] [16] - [29]，且等治疗效果可持续2个月以上 [17] [29]。

4.2. r-TMS治疗PSCI的安全性分析

本次纳入的研究中，选用参数(如频率､强度､刺激数，左侧､右侧或双侧)各不相同，安全报告差异性较大。其中，共有12篇(75%)研究明确报告是否出现不良反应，其中出现短暂性头疼、头晕等不良反应为5篇(41.67%)，均未进行特殊处理，且未出现癫痫、持续头疼等严重不良反应。而Carey等 [31] 对参数的安全性进行分析发现，使用低频r-TMS刺激前，对脑卒中患者行10 min 6Hz的高频预处理能有效避免治疗过程中不良反应的发生，这可能有助于提高临床使用的安全性。

4.3. r-TMS改善PSCI客观评价指标

4.3.1. 功能核磁共振成像(fMRI)

功能核磁共振成像(Functional Magnetic Resonance Imaging, fMRI)利用磁振造影来测量神经元活动所引发的血液动力的改变，无需进行复杂的任务设计 [32]，被试者完成指定任务是不会因为理解能力的差异而产生不同的结果，能实时显示全脑的网络功能连接情况，且具有高时空分辨率，是目前脑功能研究最常用的方法之一。罗红等 [23] 在研究高频r-TMS刺激左侧DLPFC对PSCI的治疗效果的试验中，运用fMRI对患者进行fMRI扫描发现，治疗后左侧DLPFC与楔前叶、颞下回、额中回、额下回等脑区的功能连接增强；颞上回、额下回、海马旁回等脑区的分数低频振幅值(fALFF)增高；缘上回、楔前叶、扣带回等脑区的局部一致性(ReHo)增高。而fALFF及ReHo是研究脑内神经元自发活动特征的两种常用指标，数值增高，表明神经元自发活动增强(fALFF)，时间序列上一致性增强(ReHo)。

4.3.2. 听觉事件相关电位P300

P300是客观真实评价认知功能的电生理重要指标，其波幅代表大脑对环境信息的感知，潜伏期代表主要反映对环境刺激的敏感度(即刺激的辨别和速度) [33] [34]。P300波幅缩短，潜伏期显著延长都提示认知功能存在不同程度的损害 [35]。几项研究 [16] [17] [36] 运用r-TMS刺激DLPFC治疗PSCI中发现，患者MoCA，MMSE的得分与P300具有一定的相关性(MoCA，MMSE量表的得分增加，P300潜伏期缩短，波幅增高)。

5. 讨论

5.1. 本次研究的疗效分析

本次纳入的16篇研究中，认知功能改善是研究的主要结局指标。研究显示，r-TMS联合其他治疗在改善患者情绪状态、记忆能力及整体认知功能上明显优于对照组。同时，已有临床研究 [25] 认为，健康人群左、右两侧大脑半球处于相互抑制的平衡状态，而脑卒中发生后，受损的一侧大脑对另一侧的抑制减弱甚至缺失，从而导致受损侧大脑的受抑制程度加重，而另一侧大脑的兴奋性增强。r-TMS通过刺激特定脑区，以“高频促进”，“低频抑制”的机制调节脑区兴奋程度，促进两半球之间的平衡，或通过调节局部脑区的血流量、葡萄糖代谢等促进左右半球的平衡，改善认知。芦海涛等 [18] [29] 利用低频r-TMS刺激DLPFC，对改善PSCI患者的认知功能、提高独立生活能力具有一定的可行性。最近几项研究发现 [4] [19] - [24] [26] [28] 运用高频r-TMS作用于DLPFC，同样能提高患者的执行能力、记忆及整体认知功能。丁巧方等 [16] [17] 认为r-TMS刺激双侧DLPFC，能有效改善PSCI，对于记忆功能的恢复更加明显，且治疗效果可持续2个月。这可能与提高患侧皮质兴奋性以及健侧的抑制作用来调节半球间竞争的模式相关 [37]，该模式假设健康大脑的半球之间存在相互平衡的抑制作用。脑卒中打破了这种平衡，受影响的半球对未受影响的半球的抑制作用降低，导致未受影响的半球对受影响的半球的抑制作用增强。因此，受影响的半球被认为是存在“双重障碍”，即同侧半球损伤与对侧半球的过度抑制同时存在 [38]。r-TMS刺激双侧DLPFC产生了更持久的生物学效应，以提高患者认知功能及生活独立能力。

此外，在本次研究中，共有15篇研究选择DLPFC作为有效刺激区域，这可能与大脑前额叶参与复杂认知和行为过程，此点的兴奋可能通过调节执行控制网路的功能从而促进认知功能的恢复，故而选用左右侧DLPFC作为公认的脑区 [20] [23]。最近几项研究 [4] [26] 证实使用r-TMS刺激左侧DLPFC能显著改善患者认知功能且高频刺激对认知功能的改善优于低频。

5.2. 不足与展望

本次检索策略仅对中英文5个数据库进行检索，未进行手工文献检索以及缺乏对灰色的纳入，可能使结果存在一定的偏倚。其次，本次纳入的研究均未明确PSCI的分级，均以MoCA (26分)或MMSE (文盲 ≤ 17，小学 ≤ 20，中学 ≤ 24)得分作为分界值，但明确的分界值界定缺乏统一的标准，有待进一步研究。此外，本次纳入研究中治疗参数设定(包括部位、频率、时间、强度)及评价手段不一，评估方法过于主观化，缺乏客观评价指标，得出结果存在一定的异质性。未来还需要更多深入研究积累临床数据，并结合PSCI的发生机制和特点，明确个性化、标准化的治疗方案。相信随着科技的进步和医学的发展，r-TMS技术会更加完善、效果更显著。