摘要: 背景：卒中相关性肺炎(SAP)是动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)患者常见但可以预防的并发症，已被证实与aSAH患者的不良预后和较长的住院时间有关。本研究旨在探讨aSAH患者SAP的危险因素并建立预测模型。方法：回顾性的收集318例在青岛市市立医院神经外科接受治疗的aSAH患者的临床资料。采用单因素分析和多因素logistic回归分析探讨SAP的危险因素。并使用logistic回归方法建立SAP的预测模型。通过计算ROC曲线下面积(AUC)来评价模型的准确性，并通过Bootstrap自助采样法进行模型内部验证。结果：63例aSAH患者发生SAP，发生率19.8%。多因素Logistic回归分析显示，年龄 > 65岁(OR = 3.17, P = 0.002)、吸烟史(OR = 2.824, P = 0.026)、世界神经外科学会联合会(WFNS)分级 ≥ 4 (OR = 2.465, P = 0.029)、改良Fisher分级 ≥ 3(OR = 3.114, P = 0.01)、白细胞(OR = 1.176, P < 0.001)是aSAH患者SAP的独立危险因素。由这5个因素组成的模型AUC为0.856，内部验证中该模型的平均AUC为0.856，95%置信区间为：0.854~0.858。结论：高龄、有吸烟史、高WFNS分级、高改良Fisher分级、入院时白细胞升高是aSAH患者SAP的独立危险因素。结合这5个因素的新预测模型有利于临床医生在入院时评估患者发生SAP的风险，并及时调整治疗策略以预防aSAH患者SAP的发生。
Abstract:
Background: Stroke-associated pneumonia (SAP) is a common but preventable complication in pa-tients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage (aSAH). It has been proved to be related to the poor prognosis and long hospital stay of aSAH patients. The purpose of this study was to explore the risk factors of SAP in patients with aSAH and establish a predictive model. Methods: The clinical data of 318 patients with aSAH treated in the Department of Neurosurgery of Qingdao Municipal Hospital were collected retrospectively. Univariate analysis and multivariate logistic regression analysis were used to explore the risk factors of SAP. The logistic regression method was used to establish the prediction model of SAP. The accuracy of the model is evaluated by calculating the ar-ea under the ROC curve (AUC), and the internal verification of the model is carried out by Bootstrap Method. Results: 63 aSAH patients developed SAP with incidence of 19.8%. Multivariate logistic re-gression analysis showed age > 65 (0R = 3.17, P = 0.002), smoking history (0R =2.824, P = 0.026), World Federation of Neurosurgical Societies (WFNS) score ≥ 4 (0R = 2.465, P = 0.029), the modified fisher scale ≥ 3 (0R = 3.114, P = 0.01) and white blood cell count (0R = 1.176, P < 0.001) were inde-pendent risk factors of pneumonia in aSAH patients. Consisted of these five factors, the constructed model was valuable in predicting SAP with AUC of 0.856 and 95% CI is 0.854~0.858. Conclusion: Advanced age, smoking history, high WFNS score, high modified Fisher scale and white blood cell count are independent risk factors for SAP in patients with aSAH. The new predictive model com-bined with these five factors is helpful for clinicians to evaluate the risk of SAP on admission and adjust treatment strategies in time to prevent the occurrence of SAP in patients with aSAH.
1. 引言
蛛网膜下腔出血(Subarachnoid Hemorrhage, SAH)作为神经外科临床工作中常见的急重症，虽然发病率仅占所有脑卒中的5%~10% [1] ，但其对患者预后的严重危害依然引起了医生和研究者的广泛关注。据报道，SAH每年8人/10万人发病 [2] ，死亡率为8.3%~66.7% [3] 。颅内动脉瘤破裂是SAH的主要病因 [4] 。不同于常见的脑梗死和脑出血，动脉瘤性蛛网膜下腔出血(Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage, aSAH)发病年龄更早(中位年龄为55岁)，导致损失了更多的工作寿命 [5] 。因此评估aSAH患者颅脑损伤的严重程度，探讨并发症的危险因素，不但有助于神经外科医生预测并发症的发生并及时采取合适的个体化的治疗策略改善患者预后，同时也可以减轻整个社会的负担。目前，用来评估aSAH严重程度的评分系统主要有WFNS分级、Hunt-Hess评分和改良Fisher分级等。而在临床实践以及现有的研究中，除了最初的脑损伤严重程度外，脑血管痉挛、迟发性脑缺血、急性脑积水、癫痫发作等神经系统并发症和肺炎、电解质紊乱、脓毒血症、心功能衰竭等非神经系统并发症都与aSAH患者的不良预后独立相关 [3] [6] [7] 。
Hilker等人在2003年首次提出了卒中相关性肺炎(Stroke‑Associated Pneumonia, SAP)的概念 [8] 。并于2015年由卒中肺炎共识(PISCES)小组将SAP定义为卒中发病后头7天内的下呼吸道感染 [9] 。SAP作为卒中后死亡的主要原因之一，显著增加了患者的死亡率、住院时间和经济负担，严重影像患者的预后 [10] [11] 。国外的调查显示SAP发病率在5%~30%之间 [11] [12] 。根据中国的流行病学调查统计，我国缺血性卒中患者中SAP发病率为11.4%，出血性卒中患者中发病率为16.9% [13] 。因此，早期识别SAP高危人群并及时制定合适的医疗方案，以预防SAP的发生，从而改善aSAH患者预后就显得尤为重要。
目前对于缺血性卒中患者SAP的风险评分已经被广泛的开发和应用，如：中国的急性缺血性卒中相关肺炎评分(AIS-APS) [12] 、德国的A2DS2评分(包括年龄、房颤、吞咽困难、性别、卒中严重程度) [14] 、英国的ISAN评分(包括卒中前独立性、性别、年龄、美国国立卫生研究院卒中评分) [15] 。不同于缺血性卒中，aSAH患者SAP的风险评分仍然较少。当前的研究仍主要是探讨SAP的相关危险因素，包括高龄、男性、高WFNS分级、高改良Fisher分级、周末入院、治疗方式以及白细胞、中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、乳酸脱氢酶(LDH)等实验室检查结果 [3] [16] [17] [18] 。但是这些因素对于aSAH患者SAP的真正影响仍需要进一步的分析验证。因此我们设计这项研究来构建一个用来预测aSAH患者SAP的预测模型，为SAP的预防和临床治疗提供帮助，以期能够改善aSAH患者的预后。
2. 研究对象及方法
2.1. 研究对象
回顾性的收集了2016年6月至2021年12月在青岛市市立医院神经外科住院治疗aSAH患者的住院信息。aSAH的诊断由数字减影血管造影(DSA)或计算机断层血管造影(CTA)确定。排除标准为：1) 脑血管畸形、烟雾病、外伤等其他原因所致的SAH；2) 行开颅动脉瘤夹闭手术或保守治疗的SAH患者；3) 首次发病至入院的时间 > 72小时；4) 年龄 < 18岁；5) 既往有恶性肿瘤病史；6) 缺乏纳入变量记录。纳入的所有病例均已在入院及手术时签署知情同意。
SAP诊断标准 [9] ：1) 至少符合下列标准中的任意一项：a) 无其他明确原因出现发热(体温 ≥ 38℃)；b) 外周血白细胞计数 ≥ 10 × 109/L或≤4 × 109/L；3) 年龄 ≥ 70岁的老人无其他原因出现意识状态改变。2) 并至少符合下列标准中任意2项：a) 新出现的脓痰，或24小时内出现痰液性状改变或呼吸道分泌物增加或需吸痰次数增加；b) 新出现或加重的咳嗽或呼吸困难或呼吸急促(呼吸频率 > 25次/分)；c) 肺部听诊发现啰音或爆裂音或支气管呼吸音；d) 气体交换障碍(如低氧血症PaO2/FiO2 ≤ 300)；e) 胸部CT检查新出现或进展性肺部浸润影、实变影或毛玻璃影。
2.2. 数据收集
本研究包括以下变量：1) 患者入院时基线资料及生命体征；2) 并存疾病(高血压、糖尿病、冠心病)；3) 入院时临床评分(包括Hunt‑Hess评分、GCS、WFNS分级、改良Fisher分级)；4) 入院时患者外周血实验室检查结果(包括白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、NLR、红细胞、血红蛋白、血小板、葡萄糖、血尿素氮、血肌酐、钾、钠、氯)。研究终点为住院期间发生SAP。
2.3. 统计学方法
连续变量采用Shapiro-Wilk检验确定其正态性。符合正态分布的变量以均值 ± 标准差表示，并使用独立样本t检验比较两组数据的分布。非正态分布变量以中位数(四分位数间范围)表示，使用Mann-Whitney U检验比较其分布。分类变量表示为数字(百分比)，采用χ2检验或Fisher精确检验分析两组分类变量之间的差异。用方差膨胀因子(VIF)和耐受性检验单因素分析中与SAP相关变量(P < 0.10)间的多重共线性，并通过二元Logistic回归建立预测模型。绘制ROC曲线并计算曲线下面积(AUC)反映模型的识别能力。通过Hosmer-Lemeshow检验评估新模型的拟合程度，并绘制校正曲线。然后使用通过Bootstrap重采样法进行1000次的模型内部验证。最后绘制出该预测模型相应的列线图，以供临床医生直观地评估发生肺炎的概率。
3. 结果
3.1. aSAH患者基线资料特征
根据纳入排除标准(图1)，本研究共纳入318例aSAH患者(表1)，其中63例患者发生了SAP，发生率为19.8%。平均年龄59.35 ± 12.09岁，女性217例(62.2%)。在并存疾病方面，合并有高血压的aSAH患者占59.7%，患有糖尿病和冠心病的分别有25例(7.9%)和32例(10.1%)。有吸烟史的患者占12.3%。
Figure 1. Flow chart of aSAH patients included in this study
图1. aSAH患者纳入本研究的流程图
Table 1. The baseline data of 318 patients with aSAH
表1. 318例aSAH患者的基线资料
注：aSAH动脉瘤性蛛网膜下腔出血；WFNS世界神经外科联盟。
3.2. aSAH患者SAP相关因素分析
单因素分析显示，与非SAP相比，SAP组患者的年龄、WFNS分级、改良Fisher分级、Hunt-Hess评分更高。实验室检查中，SAP组白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、血糖、血肌酐均高于非肺炎组。差异均具有统计学意义(P < 0.05)，详见表1。选择单因素分析中可能与SAP相关的因素(P < 0.1)，同时结合临床经验最终确定纳入的因素，并使用多因素logistic回归进行混杂效应校正。在logistic回归之前对纳入因素进行共线性分析，纳入的所有因素的容忍度均 > 0.5、方差膨胀因子(VIF)均<10，表明这些因素之间无共线性。多因素分析结果(表2)仅有年龄 > 65岁(OR = 3.17，P = 0.002)、吸烟史(OR = 2.824，P = 0.026)、WFNS分级 ≥ 4 (OR = 2.465，P = 0.029)、改良Fisher分级 ≥ 3 (OR = 3.114，P = 0.01)、白细胞(OR = 1.176，P < 0.001)与SAP独立相关。
Table 2. Multi-factor logistic regression analysis of SAP in patients with aSAH
表2. aSAH患者SAP多因素Logistic回归分析
注：aSAH动脉瘤性蛛网膜下腔出血；SAP卒中相关性肺炎；WFNS世界神经外科联盟。
3.3. 构建SAP新预测模型
使用多因素logistic回归(表2)构建的新模型结合了年龄、吸烟史、WFNS分级、改良Fisher分级、入院时白细胞来预测SAP的AUC值为0.856 (表3) (图2)。单个入院白细胞、WFNS分级、Hunt-Hess评分、改良Fisher分级和NLR的AUC值分别为0.741、0.744、0.746、0.748和0.535。然后以列线图(图3)的形式实现了该模型的可视化。Hosmer-Lemeshow检验结果表示模型的预测值和实际观察之间并无明显差异(P = 0.993)，同时绘制了SAP预测模型的校正图(图4)，表明了该模型良好的预测准确性。通过1000次的Bootstrap自主抽样法进行了内部验证，新模型的平均AUC为0.856，AUC的95%置信区间为：0.854~0.858，展现了模型较好的内部稳定性。
4. 讨论
本研究中，aSAH患者发生SAP的发病率为19.8%，与先前研究报道相似 [11] [12] [13] 。单因素分析证明SAP与患者更长的住院时间和医院内死亡有关(P < 0.05)。同时本研究发现了SAP的5个独立危险因素，包括年龄、吸烟史、WFNS分级、改良Fisher分级、住院时白细胞。纳入的这些变量皆可以在患者入院时简单直接的获得，使用这些危险因素构建的预测模型AUC值为0.856，表明此模型可有效的帮助临床医生评估SAP的发生。
Table 3. The predictive value of the constructed predicted model and single index for predicting SAP in patients with aSAH
表3. 构建的预测模型及单个指标对预测aSAH患者SAP的预测价值
注：aSAH动脉瘤性蛛网膜下腔出血；SAP卒中相关性肺炎；AUCROC曲线下面积；WFNS世界神经外科联盟；NLR：中性粒细胞与淋巴细胞比值。
Figure 2. The predicted model and single index predict the ROC curve of SAP in patients with aSAH
图2. 构建的预测模型及单个指标预测aSAH患者SAP的ROC曲线
Figure 3. The nomogram of the SAP predicted model
图3. 新构建的SAP预测模型的列线图
Figure 4. The correction curve between the SAP predicted model and actual observation
图4. SAP预测模型与实际观察之间的校正曲线
本研究显示，aSAH患者入院时外周血白细胞计数升高是SAP的独立危险因素。目前已有多项研究发现，缺血性卒中患者中性粒细胞增加与肺炎相关 [19] 。白细胞作为炎症的主要参与部分，不仅可以直接有效的杀伤病原体，还能通过分泌细胞因子调节整个炎症反应的过程，保证正常的机体抗感染能力。现有的研究证实，在卒中后的短时间内，外周血白细胞计数可呈指数增加，其中主要是中性粒细胞的升高，同时循环中的淋巴细胞水平可显著降低 [19] [20] 。这些免疫细胞会在脑损伤后向损伤区域聚集，其中中性粒细胞是最先通过被破坏的血脑屏障被募集到损伤区域。随着炎症反应的进展，脑组织水肿的程度会进一步加重，从而可能会抑制免疫系统的功能 [21] 。同时过度激活的全身炎症反应最终也会导致免疫系统的抑制，这可能会是诱发SAP的主要原因之一。
在已有的一些研究中，NLR预测aSAH患者术后肺炎的AUC分别为0.707 [17] 和0.671 [3] ，明显高于本研究的结果。在缺血性卒中患者SAP的研究中同样发现了NLR与SAP的强相关性 [22] [23] 。造成这一结果的原因可能有很多，例如患者合并其他疾病的不同、采取治疗策略的差异以及脑损伤程度的区别等。在未来的研究中或许需要更大规模的前瞻研究来进一步确定NLR对于aSAH患者SAP的价值。
在这项的研究中，SAP组WFNS分级 ≥ 4以及改良Fisher分级 ≥ 3的患者占比明显高于非SAP组。这与已有的研究结果一致，在aSAH患者中，高WFNS分级及高改良Fisher分级与发生肺炎的风险增加相关 [3] [18] 。更高的WFNS分级和改良Fisher分级代表颅脑损伤的程度更严重，所引起的全身炎症往往也更加剧烈，进一步导致的心肺功能受损更加严重，从而接受的更多的治疗。同时严重颅脑损伤的患者多伴有意识障碍，也会使得发生反流误吸的概率更高。这些因素会协同增加SAH后肺部感染的风险。
本研究存在以下几个局限性。首先，只从一家医院纳入aSAH患者，不可避免的存在选择偏差，仍需验证新建立的预测模型在外部环境的预测能力。因此后续的研究应纳入更多不同地区的医疗机构，并对预测模型进行外部验证，以明确其在一般aSAH患者中的价值。其次，本研究没有收集已有的预测脑卒中患者肺炎的风险评分，无法对比新建模型与已有模型的预测价值。第三，本研究只收集了行介入栓塞治疗的aSAH患者，缺少对于行开颅动脉瘤夹闭手术和保守治疗患者的分析研究。
5. 结论
高龄、有吸烟史、高WFNS分级、高改良Fisher分级、入院时白细胞升高是aSAH患者SAP的独立危险因素。结合这5个因素的新预测模型有利于临床医生在入院时评估患者发生SAP的风险，并及时调整治疗策略以预防aSAH患者SAP的发生。
NOTES
*通讯作者。