川崎病治疗的研究进展

Research Progress in the Treatment of Kawasaki Disease

摘要: 川崎病又称皮肤粘膜淋巴结综合征，是一种多系统血管炎症性疾病，发病主要见于婴幼儿及5岁以下儿童。流行病学研究表明病原微生物侵入遗传易感儿童，导致其自身免疫功能紊乱而引起KD发病。在KD急性期，免疫系统过度激活，导致内皮功能障碍和受损的血管壁重塑，从而引起冠状动脉扩张、冠状动脉瘤及血栓形成等并发症。但其确切病因及发病机制不明。未接受规范化治疗的川崎病患儿约15%~25%会发展为冠状动脉病变，而早期接受静注人免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin, IVIG)和口服阿司匹林(Aspirin, ASP)治疗可将冠状动脉瘤的发生率降至5%以下，但仍有部分川崎病患儿可形成冠状动脉病变，有必要为患有川崎病的儿童制定额外的治疗策略。针对发病机制的不同步骤可以为我们提供替代治疗方案。

Abstract: Kawasaki disease, also known as mucocutaneous lymph node syndrome, is a multi-system vascular inflammatory disease, mainly in infants and children under 5 years old. Epidemiological studies have shown that pathogenic microorganisms invade genetically susceptible children, leading to au-toimmune dysfunction and KD. In the acute phase of KD, the immune system is over activated, leading to endothelial dysfunction and impaired vascular wall remodeling, resulting in complica-tions such as coronary artery dilatation, coronary aneurysm and thrombosis. However, its exact eti-ology and pathogenesis are unknown. About 15% to 25% of children with Kawasaki disease who do not receive standardized treatment will develop coronary artery disease. Early intravenous immu-noglobulin (IVIG) and oral aspirin (ASP) treatment can reduce the incidence of coronary artery an-eurysm to less than 5%. However, some children with Kawasaki disease can develop coronary ar-tery disease, and it is necessary to develop additional treatment strategies for children with Kawa-saki disease. Different steps of the pathogenesis can provide us with alternative treatment options.

1. 引言

川崎病作为一种全身性血管炎症，如果治疗不及时，有发展冠状动脉病变的风险。典型川崎病的临床诊断依靠症状(结膜炎、皮疹、淋巴结病、粘膜炎、手脚水肿)，不典型川崎病的诊断则是依靠心脏彩色超声，川崎病的冠状动脉后遗症具有显著的发病率和死亡率，是儿童获得性心脏病最常见的原因 [1] ，因此川崎病急性期的药物干预极为关键，急性期药物治疗的目标是减少全身炎症反应，预防冠状动脉瘤，如果已经发生动脉瘤，则尽量减少达到的峰值尺寸并预防冠状动脉血栓形成。此外，川崎病引起的死亡病例几乎都是由冠状动脉血栓形成引起的，因此，抗血栓治疗在川崎病(kawasaki disease, KD)和冠状动脉瘤患者中同样至关重要，目前美国儿童治疗的护理标准是单剂量2 g/kg静脉注射免疫球蛋白(IVIG)，10~12小时输注完成，同时辅以大剂量阿司匹林(80~100 mg/kg/天口服，分四次) [2] 。但仍有部分儿童对于IVG的治疗是耐药的，故本文就川崎病的治疗历史及进展做一综述。

2. 川崎病的流行病学

1961年1月，日本儿科医生川崎富作(Tomisaku Kawasaki)遇到了他的第一例小儿血管炎，1967年他用日语发表了一项研究，研究了50多名患有这种综合征的患者 [3] 。迄今为止，已有超过60多个国家发现了该病。它在亚洲地区更为多发，报告的发病率超过200/100,000，远高于西方国家的40/100,000。川崎病在不同种族之间差异很大，日本人的平均发病率超过360例，中国人的平均发病率为95例，夏威夷人的平均发病率为77例，菲律宾人的平均发病率为56例，白种人的平均发病率为7例。这些发现表明，影响川崎病 [4] 易感性的是种族特征，而不是区域因素。在5岁以下儿童中，报告了80%的川崎病例，而成人仅占0.7%。该病男性患病率为1.5:1 [5] 。

3. 川崎病的诊断

KD的诊断是一个临床中的一个挑战，尤其是不完全型川崎病，鉴于其临床表现的多样性和许多病毒性和细菌性疾病的相似性。临床分为三个阶段：急性期、亚急性期和恢复期。典型KD的诊断依据是发热伴其他5个症状中的4个。所有的临床特征可能不会同时出现，因此在记录病史时询问所有可能的症状很重要。急性期通常持续14天，以高热为特征(≥38.5℃)，对退烧药或抗生素无反应。结膜炎是另一个常见的表现，通常是双侧，无痛，无渗出，部分累及边缘区。除结膜炎外，患者还可出现其他眼部症状，如结膜下出血、葡萄膜炎和视乳头水肿。口咽黏膜改变包括口唇干裂、草莓舌、舌非渗出性炎症。部分患儿可出现颈部淋巴结肿大，通常为单侧，多累及颈前。KD皮疹不瘙痒，躯干和四肢有黄斑病变。急性期会阴脱屑多见，亚急性期(指尖脱屑多见)。在急性期，手掌和脚底的弥漫性红斑与未受累的皮肤明显区分，手和脚的疼痛肿胀 [6] 。其他与KD相关的罕见症状包括：腹泻、呕吐、无菌性脓尿、排尿困难、关节炎、无菌性脑膜炎 [7] 。KD易发生心血管并发症。急性期以多见瓣膜炎、心肌炎、心包炎及KD休克综合征。冠状动脉瘤(CAAs)和扩张通常处于亚急性至恢复期。几乎20%的儿童未经治疗会发展成动脉瘤。发生动脉瘤的危险因素包括：男性、年龄小、长时间发热、诊断和治疗延迟。虽然KD最常见的是冠状动脉受累，但其他可能受累的动脉包括腋动脉、肾动脉和髂动脉。

4. 川崎病的治疗

4.1. 强的松龙与阿司匹林

当川崎病最初被发现时，强的松龙(PSL, prednisolone)被积极地用于治疗血管炎综合征。1975年，Kato等人进行了冠状动脉造影，并报道了川崎病的一个并发症是无症状性冠状动脉瘤(CAA, coronary artery aneurysm)。当时急性期治疗以PSL和阿司匹林(ASA, asporin)为主；然而，Kato等人在1979年的研究中发现：与PSL相比，ASA导致CALs的发生率较低，但PSL组的并发症发生率较高，且死亡病例较多 [8] 。因此，PSL几乎一度成为川崎病急性期治疗的禁忌证，ASA治疗成为主流。虽然经ASA治疗后病死率由2%降至0.2%，但CALs的并发症发生率仍约为25%，提示ASA单药治疗并不能有效预防CALs的发生。

4.2. 免疫球蛋白

Furusho等人的研究在1983年第一次在川崎病的治疗中使用了免疫球蛋白(IVIG, intravenous immunoglobulin)，他们将患儿分为了两组，对照组给予了主流的阿司匹林治疗，实验组给予了ASA + IVIG (200 mg/kg/day)，结果表明实验组的CAA发生率明显降低 [9] 。1991年，Newburger等人进行了一项随机、大规模的前瞻性对照试验，比较了ASA + IVIG (400 mg/kg/d：治疗5天)和ASA + IVIG (2 g/kg/d：治疗1天)的治疗效果，发现单次大剂量ASA + IVIG (2 g/kg/d: 1 d)组CAA发生率由25%降至5%以下。此后，IVIG 单次大剂量给药开始了广泛应用。2003年，日本小儿心脏病和心脏外科学会制定了川崎病急性期治疗指南，以IVIG 2 g/kg/d的单次大剂量方案取代了IVIG分次剂量方案，在川崎病急性期的治疗中发挥主导作用。同时ASA并没有随着IVIG的使用退出历史舞台，小剂量ASA的保护血管内皮和抑制血小板聚集能力，被认为对川崎病血管炎也有效而在各项研究中联合使用，并像IVIG一样出现在川崎病治疗各指南的一线治疗药物中。在疾病的急性期，ASA通常每6小时一次。部分临床医师会持续大剂量ASA至发病第14天，甚至在发热后仍继续用药。急性期后患儿转为小剂量ASA (3~5 mg/kg)抗血小板作用。患者仍使用小剂量ASA进入恢复期。停药与否的治疗决定通常在6~8周左右，根据超声心动图的结果来判断冠脉是否扩张以决定是否停止使用ASA。尽管IVIG的使用极大的减少了川崎病冠脉损害的发生，但仍有15%~20%的儿童对于IVIG的治疗无效，称为IVIG无反应型川崎病。

4.3. 类固醇类药物的使用

尽管类固醇类药物的使用有过一段时间的沉寂，但在1996年，Wright等人 [10] 的发表了关于大剂量静脉甲泼尼龙(IVMP, intravenous methylprednisolone pulse)冲击治疗免疫球蛋白无反应型川崎病的研究，IVMP治疗再次受到了关注，Ogata等人的研究了IVMP治疗无反应型川崎病的疗效，结果表明激素的治疗对于患者有快速、强效的抗炎作用，激素治疗再度成为主流 [11] 。2009年，Okada等人使用Sano评分对预测为难治性的患者进行分层，并比较了接受IVIG + IVMP组和单独接受IVIG组，结果表明联合组疗效高，CALs并发症发生率低 [12] 。2012年，Ogata等人使用Egami评分对预测为难治性的患者进行分层，进行了一项前瞻性随机对照试验，比较了接受IVIG + IVMP治疗组和接受IVIG单独治疗组。他们报告，IVMP联合组在发热消退前的持续时间较短，且CALs并发症发生率显著较低 [13] 。

4.4. 英夫利西单抗

英夫利西单抗(IFX, Infliximab)是一种生物药物，是一种抗肿瘤坏死因子(TNF)-α药物，用于治疗类风湿关节炎。1989年，Maury和Lang等发现川崎病患儿血液中TNF-α水平升高，表明川崎病和TNF之间存在关联，IFX进入研究人员们的视线。根据日本川崎病学会对实际使用情况的调查，截至2012年，IFX已在约500例川崎病患儿中使用，其中约80%的患儿有退热作用，如果在发病第9天之前使用，则有可能抑制CAA的形成。Tremoulet等 [14] 进行了一项大型随机安慰剂对照临床试验，在急性KD的标准治疗之外使用英夫利昔单抗，比较了IFX + IVIG组和单独IVIG组作为一线治疗的效果。IFX联合治疗组患儿发热持续时间缩短，CALs发生率降低，但两组患儿的难治性差异无统计学意义，他们已经完成了III期临床试验，并报道英夫利昔单抗有助于降低发烧、炎症标志物、IVIG反应率，但对治疗耐药性没有影响。它被认为是安全，耐受性良好的。英夫利昔单抗的剂量通常为5 mg/kg，治疗后24小时内即可观察到反应 [15] 。IFX与2015年进入川崎病医疗保险的范畴，并作为三线治疗出现在川崎病治疗的指南中。

4.5. 换血疗法

在日本急性期川崎病的治疗指南中，血浆交换疗法(PE, plasma exchange therapy)是III类，C级作为IVIG难治性病例的治疗方法。虽然近年来IFX已被纳入保险范围，但仍有一些严重的病例对任何治疗都难以治疗，需要接受PE。近年来，IFX已被纳入保险范围，PE的频率预计将减少，它需要在更加先进的医疗机构进行，相较于其他治疗方法侵入性更高，被认为急性期的治疗是最后的手段。

4.6. miRNA

微小RNA (microrna, mirna)是一类在转录后水平靶向调控特定mRNA的非编码小分子RNA。2013年，Shimizu C等首次报道了miRNA导致川崎病 [16] 。随后的研究发现，miRNA在川崎病的病理生理中发挥关键作用 [17] 。miRNA主要通过影响川崎病易感性、调节炎症和免疫进程、引起血管内皮功能障碍等途径影响川崎病的进展 [18] 。越来越多的基础和临床研究表明，差异表达的miRNA参与了川崎病的发病机制，并可作为其预测指标 [19] 。除了对川崎病发病机制的探索外，许多研究也揭示了miRNA作为川崎病预后生物标志物和治疗靶点的潜力。

4.7. 展望

川崎病已成为工业化国家儿童获得性心脏病的主要原因。然而，发病机制仍不清楚。近年来将遗传易感性与它的病因相联系。许多病例报告将其发生归因于不同的感染因子，但没有发现它们之间有一致的相关性，因此需要进一步研究。免疫系统失调是已知的发生在川崎病中的，但潜在的机制需要进一步的研究，目前是许多研究人员的研究主题。在治疗方面，阿司匹林和IVIG联合治疗在大多数急性病例中显示出积极的效果。但是，在特殊的情况下，IVIG并没有太大用处。为了预防冠状动脉并发症，多种药物正在进行研究，并已显示出积极的结果，但仍需要大规模的前瞻性研究来确定其治疗难治性KD的安全性和有效性。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。