人工智能在肝癌中的研究趋势：文献计量学分析

Research Trends of Artificial Intelligence in Liver Cancer: A Bibliometric Analysis

摘要: 目的：通过文献计量学分析，对人工智能在肝癌中的相关研究进行了评估，探讨了2002~2021年的研究热点和现状。方法：2002~2021年期间，从Web of Science核心馆藏(WoSCC)中检索肝癌研究中人工智能相关的出版物。运用VOSviewer及Citespace进行文献计量分析，探讨了2002~2021年的研究热点和现状。结果：从WoSCC数据库中共检索到该领域的773篇出版物。2016年后，出版物数量快速增长。中国和中山大学分别是最具影响力的国家和机构。共调查关键词3339个，其中49个关键词出现次数超过20次。关键词被分为17个簇：#0表达，#1肝细胞癌，#2识别，#3智能神经网络，#4生物标志物发现，#5晚期肝细胞癌，#6肝细胞脂肪变，#7深度学习，#8结构分析，#9计算机辅助诊断，#10机器学习，#11协同作用，#12肝硬化，#13丙型肝炎，#14体外，#15肝质量，#16肝脏。结论：与AI相关的肝癌研究正处于发展阶段。目前，人工智能在肝癌的生物学、影像学、治疗及风险评估方面得到了广泛的研究。这项文献计量学分析展示了该领域研究的现状，并帮助研究人员确定了新的研究方向。

Abstract: Purpose: We evaluated the related research on artificial intelligence in liver cancer (LC) through bibliometrics analysis and explored the research hotspots and current status from 2002 to 2021. Methods: Publications related to AI in LC were retrieved from the Web of Science Core Collection (WoSCC) during 2002~2021. VOSviewer and Citespace were used to bibliometrics analysis. Results: A total of 773 publications in the field were retrieved from the WoSCC database. After 2016, the number of publications increased rapidly. China and Sun Yat-sen University are the most influential countries and institutions, respectively. A total of 3339 keywords were investigated, among which 49 keywords appeared more than 20 times. Keywords are grouped into 17 clusters: #0 expression, #1 hepatocellular carcinoma, #2 recognition, #3 intelligent neural network, #4 Biomarker Discov-ery, #5 advanced hepatocellular carcinoma, #6 hepatocellular steatosis, #7 deep learning, #8 Structural analysis, #9 computer-aided diagnosis, #10 machine learning, #11 synergism, #12 cir-rhosis, #13 hepatitis C, #14 in vitro, #15 liver mass, #16 liver. Conclusion: Ai-related liver cancer research is in the developing stage. At present, artificial intelligence has been extensively studied in the biology, imaging, treatment and risk assessment of liver cancer. This bibliometric analysis shows the current state of research in this field and helps researchers identify new research direc-tions.

1. 引言

原发性肝癌作为全球第五大常见癌症和第三大致命癌症 [1] ，其每年的发病率仍在不断增加 [2] 。原发性肝癌包括肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)和胆管细胞癌(Cholangiocarcinoma, CCA)。虽然肝部分切除手术或肝移植都可用于治疗肝癌，但晚期肝癌切除后的高复发率以及移植的匹配率低都导致目前的治疗存在局限 [3] 。对于早期发现的肝细胞癌手术切除可提供良好的预后，5年生存率超过70% [4] ，CCA是仅次于HCC的第二常见的原发性肝恶性肿瘤。近几十年来CCA的总体发病率有所增加，但5年总生存率(OS)仍低于10% [5] 。目前原发性肝癌的治疗手段众多，但要提高患者的生存率仍需要从预防、诊断及治疗等多方面进行深入研究。如何的处理、整合、分析研究中产生的生物信息学数据，为医疗专业人员提供帮助，是当前的科学难题，而人工智能的出现很好地解决了这一难题。

随着计算机科学的发展，人工智能在各领域的应用正不断扩展。机器学习、深度学习使得人工智能在医学领域的应用进一步深化。在肝癌相关的研究中已得到一定程度的应用。运用影像组学技术收集术前患者超声影像学资料，基于机器学习，从而非侵入性的区分原发性肝癌和转移性肝癌 [6] 。基于泛癌研究等大数据分析，量化临床模型和患者之间的生物学差异，进一步指导转化研究。为肝细胞癌提供新的药物研发思路 [7] 。通过收集术前肿瘤指标及肝功能指标，在机器学习算法的基础上，运用随机森林构建模型预测肝癌术后复发 [8] 。人工智能的应用逐渐改变医学研究的方式方法，近年来关于肝癌结合人工智能的学术研究激增，这也表明需要对肝癌中人工智能的研究模式和趋势进行全面分析。总结全球研究趋势和热点的重要性至关重要，但该领域尚无文献计量分析研究。

文献计量分析是一门跨专业学科，它利用信息可视化的方法对某一领域的作者、期刊、国家、机构、参考文献和关键词等指标进行定量分析和总结 [9] 。由此更系统、直观地了解知识结构，识别某一研究领域的前沿或热点 [10] 。因此，本研究旨在对肝癌结合人工智能的相关研究出版物进行全面分析，并为未来推动AI在肝癌研究中的工作提供方向。

2. 数据来源与处理

2.1. 资料来源

2022年9月27日，我们使用Web of Science核心集合(WoSCC)检索了2002年至2021年的相关文献。以科学引文索引扩展(SCI-E)为数据源，出版物类型仅限于“文章”。主要检索词为“primary liver carcinoma”、和“artificial intelligence”。详细的检索相关信息(标题、关键词、作者信息、摘要、参考文献等)。排除了不符合标准的文章。

2.2. 研究方法

我们使用VOSviewer1.6.18，Citespace6.1R2和Microsoft Excel 2021。从Web of Science Core Collection中获得所有文章的完整记录，包括标题、作者、关键词和其他文献计量学相关指标。我们从这些数据中提取了信息，包括国家/地区、机构、作者和期刊的文章分布。使用Microsoft Office Excel 2021分析文章的年度发表量，并执行二项拟合来预测未来的发表量。VOSviewer1.6.18用于可视化分析，以探索作者、机构、国家、期刊和关键词之间的关系。利用Citespace6.1 R2对文献的共现和聚类进行分析，确定文献的被引用爆发趋势。

3. 结果

3.1. 年度发文统计

如图1所示，2002年文章数为2篇，2021年文章数为260篇。在过去的20年里，AI在原发性肝癌领域的文章数量逐渐增加，每年的文章数量偶尔有波动，但总体上持续增加。2016年文章数量超过25篇，此后每年不少于40篇。对数据进行二项式拟合后，发表年份与文章数有统计学意义(R² = 0.972)，说明每年关AI在原发性肝癌领域的文章数将持续上升，证明AI是该领域的热门话题。

Figure 1. Annual publication statistics

图1. 年度发文统计

3.2. 国家/地区的发表情况

原发性肝癌结合人工智能的相关研究在全球55个国家得到关注。通过对每个国家出版物的排名，我们得到该领域的全球地理分布。在这项研究中，发现中国(414)是生产力最高的国家，其他依次为美国(192)、日本(53)、德国(37)和印度(36)，总引用次数排名前5的国家是中国(7886)、美国(5456)、日本(2641)、德国(987)和法国(666)。表1显示了出版量和总引用次数最高的10个国家。图2显示了全球国家/地区协作地图。不同颜色的连线表示不同的协作率。链接线越宽，两国之间的合作率越高。合作数量最多的是美国和中国之间的合作，其次是日本和美国之间合作。

Table 1. Top 10 countries/regions with highest publications and total citations on AI in liver cancer

表1. 肝癌–人工智能领域出版物和总引用数最高的前10个国家/地区

Figure 2. Country/region collaboration map

图2. 年度发文统计

3.3. 机构分布

共有1756家机构参与了AI在原发性肝癌中的研究。如表2所示，论文数量排名前五的机构分别是中山大学(44篇)、复旦大学(42篇)、中国科学院(32篇)、浙江大学(31篇)和德克萨斯大学系统。来自复旦大学的文章也有最高的总引用数(1333)。排名前10位的机构共发表论文282篇，占论文总量的36.52%。如图3所示，机构之间的合作关系广泛而复杂，其中复旦大学与其他机构的合作最为密切。是AI在肝癌领域应用中不可或缺的一部分。

Figure 3. Analysis of co-authorship among institutions

图3. 机构间合作分析

Table 2. Top 10 publications institutions on research of AI in liver cancer

表2. 肝癌–人工智能领域出版物最高的前10个机构

3.4. 出版期刊分析

2002年至2021年期间，355家期刊发表了与AI在肝癌领域应用相关的文章。表3列出了过去20年该主题论文数量排名前10的期刊。《FRONTIERS IN ONCOLOGY》的文章数量最多。虽然《EUROPEAN RADIOLOGY》只有20篇文章，但其总被引量和平均被引量最高。同时《EUROPEAN RADIOLOGY》也是投稿量前十期刊中影响因子最高的期刊(IF: 7.043)。各期刊之间存在着积极的合作和引用关系。如图4所示，左侧为引文期刊，右侧为被引期刊，图中连接线代表引文关系。可以发现两种主要的被引途径，即发表在分子/生物学/基因学和健康/护理/医学期刊上的文章经常被医学/医学/临床和分子/生物学/遗传学期刊上的文章引用。这一分析将帮助研究人员选择适合未来提交的期刊(图4)。

Table 3. Top 10 publications periodicals and magazines on research of AI in liver cancer

表3. 肝癌–人工智能领域出版物数量最高的前10个期刊杂志

Figure 4. Journal field double graph overlay

图4. 期刊领域双图叠加

3.5. 作者分析

对作者的分析主要从发文量、被引量及H指数三方面进行评价。H指数将作者发表的出版物数量与引用次数相结合，以更好地评估科学家的影响。共4711位作者参与了AI-LC的研究。表4列出了排名前十的作者发表的论文数量，文献被引量及H指数。排名前三的作者分别是Wang Jing (17篇)，Chen Gang (14篇)，Chen Jian (13篇)、Li Ya (13篇)、Wang Ying (13篇)。其中H指数最高的作者是来自广西医科大学的Chen Gang (H指数：36)。

3.6. 文献引文和参考文献共同引文分析

据WOS及VOSviewer对检索结果进行引文分析，773篇文献中有77篇被引用超过50次。被引用次数最多得三篇文献分别是《Comprehensive analysis of microRNA expression patterns in hepatocellular carcinoma and non-tumorous tissues [11] 》(2006/《ONCOGENE》)、《H-DenseUNet: Hybrid Densely Connected UNet for Liver and Tumor Segmentation From CT Volumes [12] 》(2018/《IEEE T-MI》)及《Long non-coding RNAs and complex diseases: from experimental results to computational models [13] 》(2003/《NATURE MEDICINE》)。表5列出了被引用量前十的文章。

Table 4. Top 10 productive authors on AI in liver cancer

表4. 肝癌–人工智能领域前十作者

Table 5. Top ten documents with the highest citations on research of AI in liver cancer

表5. 肝癌–人工智能领域被引前十文献

参考文献共被引体现了该领域中的基础知识构建，一定程度上体现各文献之间的联系。该领域引用次数最多的前十名参考文献也在表6中提供。《Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries》 [14] 、《Radiomics: Images Are More than Pictures, They Are Data》 [15] 及《Deep Learning with Convolutional Neural Network for Differentiation of Liver Masses at Dynamic Contrast-enhanced CT: A Preliminary Study》 [16] 是引用次数最多的三个参考文献。

Table 6. Top ten Co-citation references with the highest citations on research of AI in liver cancer

表6. 肝癌–人工智能领域前十共被引文献

3.7. 基于关键词的共现分析

关键词代表了文章的主题，通过关键词的共现和聚类分析可以浓缩文章的主题，反映该领域的研究热点和趋势。如表7所示，出现频率排名前10的关键词依次为“肝细胞癌”(421)、“癌症”(141)、“分期”(105)、“诊断”(95)、“机器学习”(92)、“表达”(80)、“生存”(78)、“深度学习”(77)、“影像组学”(51)和“肝硬化”(51)。中心性程度是评价关键词重要性的关键指标、中心性排名前10位的关键词为“肝细胞癌”(1232)、“癌症”(781)、“分级”(611)、“诊断”(593)、“机器学习”(535)、“生存”(477)、“深度学习”(444)、“表达”(435)、“影像组学”(378)和“肝硬化”(308)。利用VOSviewer及Citespace进行关键词聚类及共现可视化分析。图5通过密度视图可以体现关键词出现的频次，出现频次越高，颜色越集中。如图6所示，关键词被分为17个簇：#0表达，#1肝细胞癌，#2识别，#3智能神经网络，#4生物标志物发现，#5晚期肝细胞癌，#6肝细胞脂肪变，#7深度学习，#8结构分析，#9计算机辅助诊断，#10机器学习，#11协同作用，#12肝硬化，#13丙型肝炎，#14体外，#15肝质量，#16肝脏(图5、图6)。

Table 7. Top ten keywords of AI in liver cancer

表7. 肝癌–人工智能领域前十关键词

Figure 5. Bibliometric analysis of keywords by VOSviewer

图5. VOSviewer对关键词进行的文献计量分析

Figure 6. Clustering analysis of keywords by Citespace

图6. Citespace对关键词进行的聚类分析

4. 讨论

在过去的几年里，人工智能已经加速渗透到医学领域。本研究使用Citespace和VOSviewer可视化软件对过去20年AI在肝癌领域应用的相关研究进行文献计量分析，为该领域提供了全面的视角。客观系统地描述了人工智能在肝癌中的应用现状、发展趋势和未来研究热点，帮助学者快速了解该领域的研究现状，为选题活动提供有价值的方向。本研究的第一部分分析了出版物趋势、国家、机构、作者和期刊。对关键词进行聚类分析，确定该领域的研究热点。

在该领域中发表文献最多的两个国家是中国和美国。出版物总数和引文计量是科学工作专业认可的常用指标，引文分析被广泛用于评估研究工作的质量。中国的引用次数和国家合作数量远远超过其他国家，发表论文和引用次数最多的大学也是设在中国，但同时，中国有大量出版物，相比美国引用率较低表明来自中国的研究其质量和影响力仍有提升的空间。来自中国的Wang J共发表了14篇论文，而H指数最高的作者是中国广西医科大学的Chen G，他致力于人工智能在医学领域的应用。每位作者在该领域发表的论文总数并不高，这可能与AI在肝癌研究中的应用仍处于初始阶段有关。

通过对关键词的共现和聚类分析，我们共整理出#0表达，#1肝细胞癌，#2识别，#3智能神经网络，#4生物标志物发现，#5晚期肝细胞癌，#6肝细胞脂肪变，#7深度学习，#8结构分析，#9计算机辅助诊断，#10机器学习，#11协同作用，#12肝硬化，#13丙型肝炎，#14体外，#15肝质量，#16肝脏共17个簇。结合出现频次前十的关键词，目前HCC-AI领域的研究热点集中在生物标志物挖掘、风险预测模型构建、诊断。

随着生物信息学的不断普及和进展，病理相关组织及单细胞基因组等数据不断积累，研究中出现了大量复杂数据集 [17] 。人工智能算法采取多组学方法，能够应用于HCC相关数据的检测和特征描述时，这种集成算法在针对疾病诊断和分期，以及预测疾病复发和治疗反应方面有着独特的优势 [18] 。在Kumardeep Chaudhary团队的研究中，通过对RNA测序、miRNA测序和基于TCGA数据库的DNA甲基化数据应用监督和非监督深度学习方法，确定了2个具有显著生存差异的不同HCC相关亚群，训练数据集的c指数为0.68，5个外部验证集的c指数为0.67~0.82。该算法随后应用于体外HCC队列(n = 1494)，揭示了与HCC生存相关的一致驱动基因 [19] 。在应用层面，Jiaqi Li团队运用深度学习模型构建的DISMIR技术，通过对患者血浆样本测序，将DNA序列和甲基化信息整合到血浆cfDNA全基因组亚硫酸氢盐测序(WGBS)数据中，来提供灵敏的癌症检测 [20] 。可以说人工智能和生物信息学的结合在未来有着广袤的前景。

从影像组学 [15] 到深度学习，医学影像一直是AI应用的主要领域。Schmauch团队使用367张超声图像及其相应的放射报告作为训练数据集，通过可监督的深度学习，最终得到的模型可以识别超声下肝脏病变为良性或恶性，训练集和外部验证集的平均ROC-AUC分别为0.93和0.92 [21] 。Yang开发并外部验证了深度卷积神经网络(DCNN)，使用了来自13个医疗系统的大型多中心超声成像数据库。最终模型显示，区分肝脏良恶性病变的AUROC为0.92，与专业医生的判断及增强CT的准确性相当，仅略低于MRI [22] 。在临床应用更加广泛的增强CT及MRI中，越来越多的研究探索了以人工智能的方法来改善影像检查的识别能力，以促进更早、更准确地发现肝脏肿瘤。Yasaka等人的一项回顾性研究，利用增强CT的增强期、动脉期和延迟期，构建了一个3层卷积神经网络(CNN)，用于区分HCC和非HCC肿块，区分不确定的肝脏病变、血管瘤和囊肿。他们的检验数据中肝肿块鉴别诊断的中位准确率为84.0，中位ROC曲线下面积为92.2017。体现了CNN深度学习在增强CT肝肿块的鉴别中表现出较高的诊断性能 [16] 。Mokrane对建议诊断性肝活检的肝硬化患者及未明确的肝病变患者进行了一项回顾性研究(n = 178)。应用深度学习，作者基于13,920个CT成像分类器构建了放射组学特征，实现了区分HCC与非HCC病变(AUROC: 0.70)。更重要的是，该项研究展现的临床决策算法有助于减少不必要的有创检查或手术 [23] 。而MRI在图像分割技术上相较于CT的图像分割更加困难 [24] ，应用相对较少。Hamm团队开发了一种神经网络算法，成功地对MRI肝脏病变进行分类，敏感性为92%，特异性为98%，总体准确性为92% [25] 。Zhen等人使用CNN开发的DL系统，该系统结合了来自1210例肝肿瘤患者的增强MR图像、非增强MR图像以及结构化临床数据，在分类肝脏肿瘤(包括HCC)方面表现出了出色的性能，其敏感性和特异性与经验丰富的放射科医生相当。重要的是，该模型在未增强的MR成像与临床数据结合时也有出色的表现 [26] 。

AI在肝癌治疗中的应用主要集中在对预后、治疗反应的预测上。HCC的形态学特征对患者的预后有重要影响，Saillard等人利用卷积神经网络对HCC术后的数字病理切片提取特征，建立了一个模型，该模型能够预测手术切除的HCC患者的生存率，其准确性高于生存相关的所有临床、生物学和病理特征的综合评分 [27] 。Akira Saito团队收集了158例接受手术切除的HCC患者术后数字病理切片，通过机器学习对患者术后复发进行建模及预测 [28] ，该模型的应用有助于预测HCC术后的早期复发，该项研究有助于协助医生制定术后辅助治疗的方案。Ipek Oezdemi团队使用临床超声造影图像结合病理反应来预测HCC对TACE治疗的反应。运用机器学习从36例HCC患者治疗前的超声造影图像中量化肿瘤结构的形态特征，如血管数，分叉数，血管与组织比等。最终得到的模型准确率为86%，敏感性和特异性分别为89%和82% [29] 。但该项研究样本量较小，可行性仍需进一步评估。

5. 结论

人工智能在肝癌中的研究仍处于起步阶段。人工智能目前在肝癌生物学、影像学、治疗及风险评估中得到了广泛的应用。人工智能的应用有效避免了人为错误，提高了工作效率。但目前部分研究存在样本量较少、建模队列缺乏多样性等问题。需要更多的临床样本验证模型的可靠性和稳健性。本研究对肝癌结合人工智能的相关研究出版物进行全面分析，并为未来推动AI在肝癌研究中的工作提供方向。

NOTES

^*通讯作者。