幽门螺杆菌感染与皮肤疾病相关性的研究进展

Advances in the Association between Helicobacter pylori Infection and Skin Disorders

摘要: 幽门螺杆菌是一种革兰阴性菌，感染世界上约50%的人群，其常定植于胃黏膜中，与胃肠溃疡、慢性胃炎、胃癌等胃肠道疾病联系紧密。近年来研究发现，幽门螺杆菌感染还与许多皮肤病变相关，包括但不限于玫瑰痤疮、慢性荨麻疹、复发性阿弗他溃疡、过敏性紫癜、免疫性血小板减少性紫癜等疾病。本文就幽门螺杆菌感染与皮肤疾病的研究进行综述，为临床决策提供帮助。

Abstract: Helicobacter pylori are a gram-negative bacterium that infects nearly 50% of the world’s population. It colonizes the gastric mucosa and is strongly associated with gastrointestinal ulcers, chronic gas-tritis, gastric cancer, and other diseases. Recent studies have found that Helicobacter pylori infec-tion is also associated with many skin diseases, including but not limited to rosacea, chronic urti-caria, recurrent aphthous ulcers, Schönlein-Henoch purpura, and immune thrombocytopenic pur-pura. This article provides a review of studies on Helicobacter pylori infection and skin disorders to assist in clinical decision making.

1. 引言

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp)是一种微需氧的革兰阴性菌，属于螺旋杆菌属，定植于胃黏膜。近来的研究表明，Hp不仅是慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)、胃癌等胃肠道疾病的主要致病因素，还可引发皮肤病变，如玫瑰痤疮、慢性荨麻疹、复发性阿弗他溃疡、过敏性紫癜、免疫性血小板减少性紫癜等皮肤疾病。本文就Hp感染与皮肤疾病相关性进行系统综述，为临床治疗提供参考。

2. Hp感染与玫瑰痤疮

玫瑰痤疮(Rosacea)因其特征性皮损似醉酒貌又被称为“酒糟鼻”，是一种常见的皮肤病。玫瑰痤疮常表现为面中部皮肤潮红，临床常根据其不同的临床表现将其分为红斑毛细血管扩张型、丘疹脓疱型、增生肥大型和眼型 [1] 。

近年来一些研究发现玫瑰痤疮患者较其他人群Hp感染率更高 [2] [3] [4] 。有学者调查发现，不同亚型玫瑰痤疮患者Hp感染率有差异，在丘疹脓疱型患者中，尿素呼气试验阳性率较单纯红斑毛细血管扩张型患者的更高 [5] [6] 。

美国一项采用幽门螺杆菌标准根除方案治疗Hp阳性瑰痤疮患者的临床试验 [7] 显示，成功根除Hp的患者在第0天、第60天及第180天的玫瑰痤疮分级评分显著降低，除了毛细血管扩张外，几乎所有其它皮肤症状均有缓解。然而，该试验没有设置对照组，且研究中所用根除疗法为甲硝唑 + 克拉霉素 + 泮托拉唑三联疗法，Koca [8] 指出外用甲硝唑凝胶对于玫瑰痤疮的丘疹、脓疱等炎性病变有较好效果，对毛细血管扩张疗效不明显，因此我们很难区分研究中这些症状的好转是得益于根除Hp感染还是口服甲硝唑对玫瑰痤疮的治疗作用。一项基于14项研究的meta分析表明 [9] ，在使用尿素呼气试验确定Hp感染的研究中，玫瑰痤疮和幽门螺杆菌之间存在明显的相关性(OR = 3.12, 95% CI = 1.92~5.07, p < 0.001)。丹麦学者的一项全国性队列研究 [10] 发现玫瑰痤疮患者Hp感染率显著高于普通人群(p < 0.001)，同时此项研究还表明玫瑰痤疮与多种胃肠道疾病间有显著关联，提示肠道感染或胃肠道微生物与玫瑰痤疮的发病存在联系。Hp作为常见的胃肠道微生物，除本身可影响宿主免疫系统 [11] ，其感染后引起的胃内pH值升高 [12] 也可为其余微生物侵入机体创造有利环境。然而，对于Hp根除疗法是否有利于玫瑰痤疮患者的预后，未来仍需要更多临床试验来验证。

3. Hp感染与慢性自发性荨麻疹

慢性荨麻疹(chronic urticaria, CU)一种以风团或血管性水肿为特征，每天或者几乎每天发作并连续发作6周以上的皮肤疾病。没有物理因素刺激下、自发发生的CU被称为慢性自发性荨麻疹(chronic spontaneous urticaria, CSU)。

慢性荨麻疹与Hp相关性仍有争议。有研究发现，CSU患者中Hp感染率与普通人群没有差异，根除Hp治疗后患者荨麻疹临床缓解率没有提高，两者之间缺乏相关性 [13] [14] 。日本的一项病例对照试验同样发现CSU患者的Hp感染率并不高于对照组，但同时研究发现Hp感染的CSU患者在根除治疗后临床缓解率较未根除者有明显提高 [15] 。一项包括22项研究的meta分析 [16] 显示，Hp阴性的CSU患者荨麻疹自发缓解率显著高于Hp阳性患者(RR: 0.42, 95% CI: 0.2~0.86)，接受根除治疗的患者CSU症状明显改善(RR: 2.1, 95% CI: 1.2~3.68)，然而，研究还表明，Hp阳性患者无论是否成功根除Hp，最终的缓解率没有显著差异(RR: 1.0, 95% CI: 0.65~1.54)。从目前研究发现，Hp与慢性自发性荨麻疹之间的关系尚无定论，根除Hp是否有助于慢性自发性荨麻疹缓解有待进一步探索。

慢性荨麻疹发病机制复杂，但通常认为其与肥大细胞活化相关。Hp感染引起肥大细胞激活可能的机制有：① IgE与高亲和力IgE Fc受体(FcεRI)的交联是介导肥大细胞活化的重要途径，研究发现 [17] ，Hp阳性CSU患者的抗IgE抗体和抗FcεRI抗体显著升高，抗FcεRI抗体作用于肥大细胞表面2个邻近的FcεRI受体使其发生交联，抗IgE受体则通过捕获结合在FcεRI上的IgE使FcεRI发生交联，激活信号转导系统，介导肥大细胞脱颗粒 [18] 。② 幽门螺杆菌中混合蛋白组分PC17对LAD2肥大细胞有很强的激活作用，Hp感染机体后释放细胞毒素相关蛋白(CagA)等毒力因子破坏消化道黏膜暴露固有层中的肥大细胞，Hp中的PC17直接接触并刺激肥大细胞激活 [19] ，释放炎症介质。此外，Hp感染所致胃粘膜屏障受损使机体捕获食物致敏原，进而诱导机体免疫反应也可能导致CSU的发生。

4. Hp感染与复发性阿弗他溃疡

复发性口腔溃疡又称为复发性阿弗他溃疡(recurrent aphthous ulcer, RAU)、复发性阿弗他口炎(recurrent aphthous stomatitis, RAS)，是累及口腔黏膜的一种复发性、疼痛性、炎症性、溃疡性疾病。

Hp不仅能在胃黏膜、粪便中检测出，还能在牙菌斑及唾液里存在 [20] ，Hp是引起消化性溃疡的元凶，而消化性溃疡和口腔阿弗他溃疡具有组织学上的相似性，那么Hp感染是否与RAS有关？Gomes等 [21] 通过对15项关于幽门螺杆菌感染与RAS相关性的实验进行分析，发现15项研究中有10项显示Hp与RAS没有显著的统计学上的相关性，但不否认根除Hp可以影响RAS病变的进程。一项纳入了7项病例对照610例患者的meta分析 [22] 则显示RAS患者的Hp感染率高于非RAS患者(p = 0.002)。Albanidou-Farmaki等 [23] 的研究支持这一结果，RAS患者中有高达70.8%的患者有活动性Hp感染，为当地的同年龄的健康人群Hp感染率的两倍左右。

Karaca等开展了一项前瞻性研究 [24] ，对23名RAS患者均行内镜检查和胃黏膜活检，结果显示，Hp感染与RAS之间密切相关，根除治疗后，随访一年患者的RAS状况发现其年复发率、溃疡数量、病变直径和平均改善时间均有显著好转(p < 0.01)。研究者认为，根除幽门螺杆菌可以作为RAS患者治疗的一种辅助治疗。同样，Taş等 [25] 也发现根除Hp后RAS的病变数量显著减少，而VitB12水平则显著升高(p = 0.001)，因此研究者认为根除Hp引起的RAS症状改善可能是通过提高患者的VitB12水平而实现的。目前多数研究表明根除Hp对RAS是有益的，我们需要更多大样本的、前瞻性研究来验证两者的联系，探讨Hp根除疗法对RAS的疗效，为治疗RAS提供新方案。

5. Hp感染与过敏性紫癜

过敏性紫癜(Henoch-Schonlein purpura, HSP)是儿童最常见的小血管炎，其特征是受累组织中Ig A沉积，临床表现为非血小板减少性紫癜，非变形性关节炎、腹痛、消化道出血及肾脏损害等。

Xiong等 [26] 针对Hp感染和HSP的关系进行meta分析发现合并Hp感染的HSP患儿更多表现为腹部症状(OR = 4.62, 95% CI: 2.66~8.01, p < 0.001)，根除Hp后患儿复发率下降，提示Hp感染可能与腹型HSP及HSP反复发作有关。蔡华波等 [27] 人的进行的前瞻性研究结果显示，根除Hp感染的HSP患儿临床治疗有效率及复发率与常规治疗组差异无统计学意义(p > 0.05)。但研究者随访6月发现，根除Hp有助于降低HSP患儿紫癜性肾炎发生率，提示Hp感染可能通过一些潜在机制引起HSP肾功能损害。Li [28] 等通过免疫组化技术分析Hp抗原与不同肾病的肾活检标本的反应，结果显示HSPN患者的抗Hp抗体阳性反应率为100% (10/10)，明显高于膜性肾病(6/9)及狼疮性肾炎(18/27)。

CagA是I型幽门螺杆菌所产生的一种免疫原性抗原，其刺激B细胞产生IgA1同时促进IgA1糖基化 [29] 。一项关于Hp感染和IgA肾病 [30] 关系的研究表明：伴有Hp感染的IgA肾病患者体内的抗Hp IgA水平显著升高，且抗Hp IgA主要是IgA1，正是引起IgA肾病的一种免疫球蛋白类型。IgA的两种亚型中，IgA1在HSP出现的血管炎中更为重要 [31] 。因此推测I型Hp在HSP的发生发展中发挥一定作用。此外，Hp感染后，定植于胃黏膜释放毒素，引起黏膜屏障受损，免疫机制紊乱 [32] ，导致机体对外来的病毒、支原体、药物等易感性增高，也是引起HSP发病可能的机制之一。然而，我们能从这些研究中得到Hp与HSP存在关联，但到底是Hp感染通过一系列途径诱发了HSP，亦或是HSP引起的机体免疫紊乱导致机体易感性增高感染Hp还需要更多研究来验证。

6. Hp感染与免疫性血小板减少性紫癜

免疫性血小板减少性紫癜(immune thrombocytopenia purpura, ITP)是一种以自身抗体介导的血小板破坏为特征的出血性疾病，以孤立性血小板计数减少(<100 × 10⁹/L)和皮肤黏膜出血为临床特征。

关于ITP患者的幽门螺杆菌感染率的报道，不同国家研究者得到的结果不同。唐瑛 [33] 等对90例ITP患儿行尿素呼气试验检测Hp感染率，其阳性率74.7% (68/92)，显著高于健康对照儿童39.4% (26/66)。伊朗 [34] 的一项研究显示52名ITP患者Hp感染率67.3%，与伊朗普通人群中感染率相似。而马来西亚 [35] 的一项研究则显示ITP患者中Hp阳性率为22%。这些不同可能是由于不同国家普通人群中Hp流行率的差异和Hp感染的年龄依赖性导致的。

根除Hp是否有助于治疗ITP呢？一项包含17项研究，涉及788名患者的meta分析 [36] 结果表明，根除Hp感染与ITP患者血小板计数增加之间存在严格的相关性，无论根除治疗结局如何，接受根除治疗的患者血小板计数较未接受者显著增加(p < 0.0001)，根除成功者血小板计数显著高于对照组(p < 0.0001)。有2项小型 [37] [38] 干预研究报告了在儿童中使用ITP治疗幽门螺杆菌感染的结果。在这两项研究中，幽门螺杆菌根除后的部分患者的血小板计数都有所改善。然而，这些研究是非随机的，包括了少量随访时间较短的患者。在一项对22例幽门螺杆菌感染和ITP儿童进行的小型随机对照试验 [39] 中，在抗Hp治疗组中发现更多的儿童血小板计数增加，但随访时间为较短的。根除Hp可以提高ITP患者的血小板水平目前已得到大多数学者的共识，我国第六次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告 [40] 建议在原发免疫性血小板减少症患者中常规检测并根除Hp。

目前认为，CagA与血小板抗原之间存在交叉反应，Hp感染机体后，由分子模拟介导的自身免疫反应，诱导机体产生抗血小板的自身抗体，导致血小板的破坏，可能是Hp诱发ITP背后的机制之一。此外，Hp感染引起的机体免疫紊乱所致的对血小板的异常自身免疫反应亦可诱发ITP。

7. 总结

综上所述，Hp感染在玫瑰痤疮、慢性荨麻疹、复发性阿弗他溃疡、过敏性紫癜、免疫性血小板减少性紫癜等皮肤疾病的发生发展过程中发挥一定作用，根除Hp对于疾病的转归有着积极作用。随着研究者们对相关研究的不断深入和技术的完善，相信未来能够更加明确病因学联系，对相关疾病提供更加有针对性的治疗方案，以改善疾病预后，提高患者生活质量。