沙库巴曲缬沙坦对于心衰的应用研究进展

Research Progress on the Application of Sacubitril/Valsartan to Heart Failure

摘要: 心力衰竭，主要是指由于心脏功能或结构的异常，导致心室射血功能受损，无法满足正常组织代谢需要的临床综合征。根据其持续时间、产生速度、严重度又分为急性和慢性心衰。急性和慢性心衰均严重影响患者的正常工作和生活质量，复发率、伤残率、病死率居高不下，严重损害患者的身心健康。因此，寻求合适的药物治疗方案以满足心衰患者临床治疗需求，对改善患者的预后具有重要意义。沙库巴曲缬沙坦是一种脑啡肽酶/血管紧张素受体抑制剂(ARNI)。大量的临床试验结果显示，沙库巴曲缬沙坦可明显改善心衰患者心功能，并降低了相关不良反应发生率，为心衰病人的治疗提供了新的希望。现就沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭的研究进展进行综述。

Abstract: Heart failure mainly refers to the clinical syndrome in which ventricular ejection function is im-paired due to abnormal heart function or structure, and cannot meet the needs of normal tissue metabolism. According to its duration, production rate, and severity, it is divided into acute and chronic heart failure. Both acute and chronic heart failure seriously affect the normal work and quality of life of patients, and the recurrence rate, disability rate and mortality rate remain high, which seriously damages the physical and mental health of patients. Therefore, it is of great signifi-cance to seek appropriate drug therapy regimens to meet the clinical treatment needs of patients with heart failure to improve the prognosis of patients. Sacubitril/valsartan is an enkepha-lin/angiotensin receptor inhibitor (ARNI). A large number of clinical trial results have shown that sacubitril-valsartan can significantly improve the heart function of patients with heart failure and reduce the incidence of related adverse reactions, providing new hope for the treatment of patients with heart failure. The research progress of sacubitril-valsartan in the treatment of heart failure is reviewed.

1. 前言

心力衰竭简称心衰，主要是指由于心脏功能或结构的异常，导致心室射血功能受损，无法满足正常组织代谢需要的临床综合征。根据左室射血分数(LVEF)的高低，可分为射血分数降低型的心衰(HFrEF)、射血分数保留的心衰(HFpEF)和射血分数轻度降低的心衰(HFmrEF)。心衰发展到晚期或向终末期阶段，其死亡率和再住院率都比较高。根据心衰部位可分为左心衰竭、右心衰竭和全心衰竭，左心衰是因为左心室代偿功能不全，以肺循环淤血为主。右心衰常见于肺心病及某些先天性心脏病，以体循环血液淤积为主。当左心功能衰竭后，肺动脉压升高，右心压力增加，也会导致右心衰竭。另外，心肌炎、心肌病等疾病还会导致左、右心功能均受损，导致全心衰竭 [1] 。

心力衰竭是一种全球高发病，据统计，中国35岁以上的成年人，心衰患病率为1.3% [2] ，由于人口平均寿命的不断提高，心衰病人的数量也在迅速增加，治疗心衰的经济负担也在逐渐增加。欧洲的心衰病人在离开医院12个星期后，再入院率是24.2%，一年中再入院率是43.9% [3] 。尽管国内外在心力衰竭的治疗方面已经有了长足的进步，但心力衰竭病人的再住院率并未降低。据统计，65岁以上的老年心力衰竭病人中，大约有1/4的病人在出院后1个月内就会再住院，而在术后半年内，大约有半数的病人会再次住院。心衰不但会影响患者的身体健康，还会对患者的日常生活和活动能力产生一定的限制，还会引起焦虑、烦躁、抑郁、情绪不稳定等心理问题 [4] [5] [6] [7] 。根据China-HF的报告，由于心衰而住院的病人中有4.1%的人因为心力衰竭而死亡，并且他们的平均年龄有增加的趋势 [8] 。

2. 心力衰竭发病原因和机制

心衰一般是由多种原因造成，神经内分泌系统的活化是影响心衰发展的一个主要原因。一方面，心肌细胞受损，如肥厚性心肌病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心脏瓣膜病等疾病，造成心肌细胞受损，使心脏的大小、形状、功能发生变化，最后导致心力衰竭。另一方面，RAAS系统(Renin-angiotensin-aldosterone system)的过度活化可引起血管收缩、心肌纤维化、细胞凋亡、心肌肥大增生等多种改变。这种变化不但会引起心室重构、心室功能的下降，还会引起心电活动的异常和心脏泵血功能的下降，最后会引起严重的心律失常，进而可能引起心肌梗死。

目前已知的主要有三种神经内分泌系统激活与心力衰竭的发病有关，即肾素–血管紧张素–醛固酮体系统(RAAS)、交感神经系统(SNS)和利钠肽系统(NPS)。RAAS及SNS系统的活化会引起一系列的负面效应，例如交感神经兴奋性增高，会引起心衰患者体内的去甲肾上腺素含量升高，从而提高心肌收缩力、增加心脏的负荷及心肌耗氧量。同时，去甲肾上腺素能直接作用于心肌细胞，诱发其凋亡，并导致心室重构。利钠肽系统的活化可以降低心力衰竭，其主要功能是利尿、利钠、降低血压、舒张血管，并可抑制心肌纤维化的肥大增生 [9] 。利钠肽体系包括心房利钠肽(ANP)和脑钠肽(BNP)、C型钠肽(CNP)等多肽的结构和功能类似的肽构成，慢性心衰在发展过程中活化了利钠肽，它具有舒张血管、促进尿钠排泄、拮抗SNS-RAAS系统，对心血管系统具有保护作用 [10] 。另外，在心衰过程中，某些炎症细胞因子的含量也会增加，这些炎症细胞因子通过直接的细胞毒性反应，诱导NOS和氧自由基的生成，进而引起心肌细胞的坏死，还可以间接地激活多种凋亡通路，诱导心肌细胞凋亡 [11] [12] 。

3. 沙库巴曲缬沙坦的临床应用

3.1. 沙库巴曲缬沙坦的概述

近几十年来，我们对心力衰竭的病理生理学机制的有了更多的认识，研发了降低心力衰竭患者死亡率和提高生存率的有效疗法 [13] ，但心衰患者的发病率和死亡率仍然较高，因此，治疗心衰患者的新疗法仍是迫切需要的 [14] 。2014年，一项大型III期临床试验(PARADIGM-HF)为HFrEF患者提供了令人信服的证据，口服脑啡肽酶/血管紧张素受体拮抗剂(ARNI)治疗可改善HFrEF患者的预后。在本试验中，ARNI沙库巴曲缬沙坦(旧称为LCZ696)与依那普利相比，可以显著降低心衰患者的死亡率(死亡风险比，0.84，95% CI [0.76~0.93]，P < 0.001)，还降低了21%的心力衰竭住院风险(P < 0.001) [15] 。沙库巴曲缬沙坦作为心衰的新型治疗药，这种药物新疗法的发现、试验和科学推论，都需要临床试验的证据来确定其有效性和安全性 [16] 。

3.2. 沙库巴曲缬沙坦的作用机制

沙库巴曲缬沙坦是一种脑啡肽酶/血管紧张素受体拮抗剂 [17] ，由脑啡肽酶和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)两部分构成。ARB能抑制血管和肾上腺的T1受体，从而降低血管的收缩，减少醛固酮的生成，促进尿钠排泄。ARB还可以减少由AT1，盐皮质激素或醛固酮介导的心肌肥大，炎症和纤维化，从而减少心脏，血管和肾脏的损害。脑啡肽酶的抑制效应主要是由于利钠肽的降解降低。利钠肽可促进鸟苷酸环化酶(cAMP)和腺苷酸环化酶(cGMP)的生成，从而导致心肌舒张 [18] 。在健康受试者进行的剂量递增试验中，所有剂量的沙库巴曲缬沙坦组的cGMP水平都显著高于基线 [17] 。利钠肽被循环中的利钠肽受体C所清除，并由脑啡肽酶降解。脑啡肽酶对ANP、CNP的亲和性比BNP高。在肾内，利钠肽不仅能提高肾的血流量，还能减少肾细胞的近、远侧肾单位的钠吸收。另外，利钠肽能抑制肾素–血管紧张素及交感神经，降低内皮素的产生。利钠肽在体外也具有抗炎、抗纤维化及抗肥大的功能 [19] 。ANP和BNP能加速脂肪的分解，提高脂联素的合成和分泌 [20] [21] [22] [23] 。肾上腺髓质素是一种原为嗜铬细胞瘤的52个氨基酸的多肽，可在其它组织特别是血管内皮中表达，并在循环中广泛存在。肾上腺髓质素注入犬肾动脉后，可促进肾血流量，排钠排泄及利尿 [24] 。在大鼠心衰模型中，脑啡肽酶抑制剂能提高血管扩张剂对肾上腺髓质素的反应，并能保持排钠、利尿的效果 [25] 。

4. ARNI 在心衰领域的研究进展

4.1. 沙库巴曲缬沙坦在慢性心力衰竭患者中的应用

高扬 [26] 等人的研究表明，沙库巴曲缬沙坦钠片的临床有效率和改善程度与托伐普坦相比有显著性差别，临床疗效更好；联合用药组患者的尿量增加量、住院时间与对照组相比有显著性差别，且沙库巴曲缬沙坦组住院时间更短，接受治疗后血浆 N 末端脑肽钠前体、抗利尿激素水平更低。Ademi Z等 [27] 对429名服用沙库巴曲缬沙坦的病人进行了调查，平均随访期为7.07 ± 1.02个月，其中49名(11.42%)停止使用沙库巴曲缬沙坦，71名(16.55%)出现了症状性低血压。停用药物组较连续用药组有较高的心血管死亡率和全因死亡危险，此外，连续用药组中左心射血分数和心衰等级均有明显提高，但停用后并无明显好转。

4.2. 沙库巴曲缬沙坦在急性心力衰竭患者中的应用

65岁以上老年病人以急性心衰为主要病因，病死率高，预后不良，尤以慢性心衰急性失代偿最多。根据资料，急性心力衰竭病人在一年内再入院率接近70%，平均为2.4次，5年内病死率高达50%。CHARM [28] 的研究表明，在心力衰竭住院的病人，在出院后1到3个月内，其死亡率比没有入院的病人高4到6倍，因此在稳定心律失常、改善血流动力学、改善心衰的基础上，需尽早发现心衰的原因，如心室重构、神经内分泌激活等，以防止心力衰竭的复发和改善长期预后。

PARALLEL-HF是一项日本多中心、双盲的临床试验，包括220名HFrEF的病人，观察心血管死亡、心力衰竭再入院等终点事件，NT-proBNP，醛固酮，cystatin-C,hs-TnT等生物标志物，KCCQ得分，与PARADIGM试验结果相吻合 [29] 。2017年法国一次单中心临床研究发现，HFrEF患者在接受ARNI后1个月内NYHA评分显著提高，6分钟的行走路程也有所提高 [30] 。一项回顾性研究 [31] 表明，在接受ARNI治疗后，门诊心衰病人的NYHA评分有显著的改善，而运动能力则有显著的提升。调查结果表明，接受ARNI的HFrEF病人死亡率为3.0%，心血管死亡1.1%，心衰再入院6.9%。PIONEER-HF和TRANSITION的研究对急性失代偿心衰(ADHF)的患者进行了ARNI治疗的随访，8周后，ARNI比依那普利能更快更显著地减少NT-proBNP的水平，并且在1到4周内，hsTnT等心肌损害和心肌纤维化指标显著下降，10周时，一半病人达到靶剂量 [32] 。以上结果提示：ADHF的住院病人，不论有无ACEI/ARB或既往有无心力衰竭史，早期应用ARNI可显著减少易损期的死亡率和住院率，扭转心肌重塑，提高预后，而且越早应用ARNI，越早受益越大。

4.3. 沙库巴曲缬沙坦在射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)中的应用

在所有心衰患者中，HFpEF的发生率大约是50%，并且对于这种高患病率的心衰，目前尚无有效的治疗方法。临床资料表明，使用ACEI、ARB、醛固酮受体拮抗剂对HFpEF患者的预后效果并无显著提高 [33] ，Ksander等 [34] 将缬沙坦与安慰剂进行对比，结果显示，尽管缬沙坦可以减少HFpEF的住院率，但并不能减少其死亡率。但是，一项多中心、随机、双盲、平行对照临床试验结果表明，沙库巴曲缬沙坦治疗组患者在12个星期和36个星期后，NT-proB NP比缬沙坦组降低23%，同时沙库巴曲缬沙坦组的左心房容积也比缬沙坦组有显著的减少。结果表明，沙库巴曲缬沙坦钠可以作为一种治疗HFpEF的有效药物 [35] 。

Solomon等 [36] 进行了ARNI和 ARB对HFpEF患者的前瞻性研究，试验随机分配心力衰竭(NYHA分级II-IV级)、射血分数至少45%且NT-proBNP > 400 pg/mL的患者接受每日2次沙库巴曲缬沙坦或每日2次缬沙坦。随机化前为2周的安慰剂磨合期。主要终点为非中性溶酶底物NT-proBNP的改变，因此即使使用中性溶酶抑制剂时，NT-proBNP仍可作为生物标志物 [35] 。沙库巴曲缬沙坦组NT-proBNP在12周后显著低于缬沙坦组。沙库巴曲缬沙坦的左心房体积在36周后明显减小。在沙库巴曲缬沙坦组中，血压显著下降。两组之间的不良反应发生率基本相同。缬沙坦组患者的肾脏小球滤过率的降低更多，而尿白蛋白/肌酐比率在沙库巴曲缬沙坦组中的增幅更大。血管性水肿在沙库巴曲缬沙坦组中1例，而缬沙坦组未见血管性水肿。这项试验为ARNI与ARB对HFpEF患者的结局做了前瞻性的对比，评价了两种药物对HFpEF患者的效果和安全性 [36] 。

4.4. 沙库巴曲缬沙坦在射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)中的应用

沙库巴曲缬沙坦是近年来治疗心衰的一大突破。PARADIGM-HF试验表明相比依那普利，沙库巴曲缬沙坦可明显减少心衰患者的住院风险，减少心衰患者的死亡率及心衰再住院率。同时，发现沙库巴曲缬沙坦组出现咳嗽、高钾等不良反应的发生率显著低于依那普利组 [16] 。此外，还有一些研究人员将沙库巴曲缬沙坦与ACEI用于治疗HFrEF患者进行了对比，结果显示，沙库巴曲缬沙坦对临床症状的改善作用优于ACEI。此外，沙库巴曲缬沙坦组在收缩压低于100 mmHg的心力衰竭病人中，其临床疗效更好 [16] 。

4.5. 沙库巴曲缬沙坦在射血分数中间型的心衰(HFmrEF)中的应用

有研究显示HFmrEF患者的年龄、扩张性心肌病比例、NT-proBNP浓度、左室舒张末内径、左室收缩末内径在HFpEF与HFrEF的人群中均有显著差异。HFmrEF与HFrEF在心肌病、房颤比例、肝功能、促甲状腺激素等指标上具有相同的临床意义。HFmrEF和HFpEF相比，血尿酸、左心房内径、室间隔厚度、左心后壁厚度等指标均与HFpEF值相近。有研究 [37] 以2018年12月~2019年6月份在西京医院心血管外科住院治疗的82名病人为试验样本，在常规治疗基础上，随机分成两组，每组各41名患者，对照组在加用缬沙坦80 mg口服，每日2次，试验组加用沙库巴曲缬沙坦100 mg口服，每日2次。结果显示：治疗后试验组与对照组比较，治疗有效率显著提高，且左室射血分数(LVEF)水平、左室整体纵张力(LVGLS)及左室短轴率(FS)水平明显高于对照组，两者间有显著性差异(P < 0.05)；提示沙库巴曲缬沙坦组对HFmrEF的心功能疗效优于对照组，具有临床意义。

4.6. 沙库巴曲缬沙坦在冠心病患者中的应用

冠状动脉粥样硬化性心脏病是一种严重的心血管疾病，它的严重程度与病人的预后及转归有很大关系。Gensini积分可以对冠心病患者冠状动脉疾病的严重程度进行综合评价。根据报告 [38] ，Gensini评分与动脉内超声检测的斑块负荷有很大关系，所以Gensini评分可以更容易的确定病人的冠状动脉病变。Zhang [39] 等的试验表明，高血压病人的冠脉狭窄程度要比无高血压的病人高。在高血压病人中，控制血压是降低不良血管事件的重要措施。既往大规模群组研究显示，通过把病人的目标血压保持在一个较低的目标值，可以减少他们的血管事件和微血管并发症。据推测，沙库巴曲缬沙坦对严重冠状动脉狭窄的病人具有更好的降压效果，可以降低左心室壁的压力，提高GMP的浓度，从而对冠状动脉的循环起到良好的作用，降低心肌缺血的风险，减少心肌耗氧量，改善心功能，延缓心脏重塑，所以沙库巴曲缬沙坦可显著改善ACS后的心衰症状，对预后和转归有一定帮助。综合以上结果，沙库巴曲缬沙坦能较好地保护心肌，并能有效地控制冠心病患者的血压。

4.6.1. 沙库巴曲缬沙坦在ST段抬高型心肌梗死中的应用

急性ST段抬高性心肌梗死(STEMI)是一种较为严重的冠心病，是造成死亡和残疾的重要因素。董有正 [40] 对128名急性前壁 ST段抬高性心肌梗死患者进行了紧急 PCI治疗，在血液动力学稳定后，将受试者随机分成沙库巴曲缬沙坦组与依那普利组。依那普利随机分配的病人继续使用依那普利，而被随机纳入的病人在洗脱后36小时内开始使用沙库巴曲缬沙坦。结果显示，NT-proBNP水平从基线到第24周明显下降。随后，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦组在第4周NT-proBNP浓度降低的程度更大。左室舒张末容积(LVEDV)和左心室收缩末期容积指数(LVESV)在沙库巴曲缬沙坦组中均明显降低，LVEF明显高于依那普利。沙库巴曲缬沙坦组中有13名(20.31%)发生心血管事件，在依那普利中有22名(34.38%)。与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦组在门诊或因心衰而入院的患者中较少，提示沙库巴曲缬沙坦在急性 ST段抬高性心肌梗塞患者中的应用是安全和有效的，提示早期应用可以改善患者的预后。

4.6.2. 沙库巴曲缬沙坦在缺血性心肌病中的应用

缺血性心肌病(ICM)是一种以左心房弥漫性收缩功能不全为特点的心血管疾病。目前，ICM仍是心力衰竭的主要病因。当前ICM的循证疗法主要是通过抑制肾素–血管紧张素–醛固酮体系统(RAAS)来治疗心肌重塑、降低交感神经对心脏的作用。之前的研究表明沙库巴曲缬沙坦能逆转心力衰竭的心脏重塑 [41] [42] 。沙库巴曲缬沙坦对ICM心衰患者心肌重塑的作用机理是沙库巴曲缬沙坦在细胞水平上提高了毛细血管/心肌细胞的比率，防止远侧心肌纤维化；对结缔组织生长因子(CTGF)的表达进行抑制，其与AngII信号途径有关。在紧急时，HF患者血浆中的AngII含量增加，并与其I型受体(AT1R)相结合，具有收缩血管的功能，减少I型胶原蛋白的沉积，降低了间质纤维的形成 [43] ；一氧化氮的生物利用率持续增加，并改善血管功能 [44] 。

5. 沙库巴曲缬沙坦在其他方面的应用

5.1. 沙库巴曲缬沙坦对高血压的影响

沙库巴曲缬沙坦能使利尿排钠，减少体内的液体滞留，达到降血压的效果。多年来，Ruilope等 [45] 一直在进行沙库巴曲缬沙坦降血压的研究。试验包括1328例轻、中、重度高血压病人，将其分为沙库巴曲缬沙坦组和缬沙坦组，并处以三种不同的处理方式，试验结果表明，沙库巴曲组缬沙坦组的高血压治疗效果优于缬沙坦，200 mg组和400 mg组对24 h的平均动态血压有显著作用。Krio等 [46] 人在相似的临床实验中得到了类似结果，他们相信沙库巴曲缬沙坦对亚洲原发性高血压病人24 h平均动脉压、收缩压及舒张压具有显著的疗效，而且亚洲的高血压病人服用该药物的疗效优于欧美国家，尤其对于亚洲的高血压病人，其夜间收缩压下降的效果更为显著。

5.2. 沙库巴曲缬沙坦在慢性肾病中的应用研究

慢性肾病(CKD)是由于多种原因引起的肾组织和功能损害，或者肾小球滤过率(eGFR) < 60 mL/min/1.73m²，病程超过3个月，称为慢性肾病(CKD) [47] 。因为高血压、高脂血症、糖尿病等疾病的风险因素往往是重叠的，CKD会使患者体内的水钠潴留更加严重，导致病情恶化，病死率增加。ARNI具有抗RAAS和促进利钠肽系统的作用，对心肌和肾脏有一定的保护作用。Wanghui Jing等 [48] 对大鼠进行了5/6肾切除术，同时服用安慰剂，沙库巴曲缬沙坦和缬沙坦，8周后对大鼠尿液、血生化、肾组织进行检测，发现沙库巴曲缬沙坦相比缬沙坦对肾的延迟作用更明显。Francesco Spannella等 [49] 首先观察了沙库巴曲缬沙坦在心力衰竭病人中的作用，一年的跟踪随访显示沙库巴曲缬沙坦对心力衰竭病人的 eGFR有改善作用。

5.3. 沙库巴曲缬沙坦在肺动脉高压中的应用

肺动脉高压是一种病理状况，即在静止时，肺动脉压大于25 mmHg，而在活动时大于30 mmHg。肺动脉的阻力继续升高，使右心室重塑，从而达到代偿性的目的，但如果不及时处理，就会导致右心功能衰竭。在此期间，RAAS在肺脏的重塑中起到了关键的角色，而利钠肽系统引起的舒张可以减轻由低氧引起的肺动脉高压。Stine Andersen等 [50] 以大鼠为实验对象，探讨了沙库巴曲缬沙坦治疗肺动脉高压的作用，与安慰剂组比较，沙库巴曲缬沙坦可减缓右心室压升高，并降低其心肌厚度，但沙库巴曲缬沙坦并未对其右心室肥大或功能产生影响。

6. 总结

大部分临床研究都表明ARNI可以降低心衰患者心血管死亡、全因死亡率和心力衰竭再住院率等主要临床结局，具有提高患者生活质量，改善其心脏功能，逆转心室重塑等作用。许多国家和地区相继开展的临床试验均显示了其安全性和疗效，因而被各国指南高度推荐。但是，由于其发病机制等原因，ARNI治疗对HFpEF患者没有显著的疗效，需要从多方面进行分析。ARNI突破了传统的心力衰竭药物的概念，并通过多项临床实验证实其在治疗心力衰竭方面的优越性，为心衰的治疗提供了新的方向。目前，美国FDA批准了沙库巴曲缬沙坦，作为HFrEF的首选药物。此外，在心脑血管、肺血管、肾脏等多个方面也进行了大量的基础研究、动物模型实验和大规模的临床研究，取得了可喜的成果，证明了其在治疗上的优越性和广阔的应用前景。随着对利钠肽系统的深入研究，我们希望能在多种疾病的一线治疗中看到沙库巴曲缬沙坦。

参考文献

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。