摘要: 目的：通过Meta分析评价湿疹患者应用白芍总苷后外周血辅助型T细胞1 (Th1)/辅助型T细胞2 (Th2)水平的变化及临床治疗程度。方法：检索中国知网、万方、维普、Pubmed数据库。检索时限从建库至2023年3月。对检索后的文献进行筛选、质量评估及数据提取。通过Revman5.4软件进行统计分析。结果：本研究共纳入8项研究，总计受试者1260例，分为试验组633例，对照组627例。结果显示，相比于对照组，联合白芍总苷组的外周血Th1/Th2水平，具有统计学差异[MD = 1.20, 95% CI (0.74, 1.65)]。治疗有效率[OR = 2.31, 95% CI (1.72, 3.09)]明显高于对照组(P < 0.05)。治疗后不良反应[OR = 1.73, 95% CI (0.74, 2.30)]未见区别(P > 0.05)。结论：白芍总苷通过平衡湿疹患者血清中Th1/Th2比例，调节机体免疫功能，治疗皮损表现。联合白芍总苷治疗湿疹，治疗效果良好，安全性较高。
Abstract:
Objective: To evaluate the changes of peripheral blood helper T cell 1 (Th1)/helper T cell 2 (Th2) levels and clinical efficacy in patients with eczema treated with total glucosides of paeony (TGP). Methods: The databases of CNKI, Wanfang, VIP and Pubmed were searched from the establishment of the database to March 2023. After screening, data extraction and bias risk assessment of the re-trieved literature, Revman5.4 software was used for statistical analysis. Results: A total of 1260 pa-tients were included in 8 clinical studies, including the experimental group (n = 633) and the con-trol group (n = 627). The results showed that the level of Th1/Th2 in the combination group was significantly higher than that in the control group [MD = 1.20, 95% CI (0.74, 1.65)], and the effective rate of treatment [OR = 2.31, 95% CI (1.72, 3.09)] was better than that in the control group (P < 0.05). There was no significant difference in adverse reactions after treatment [OR = 1.73, 95% CI (0.74, 2.30)], P > 0.05. Conclusion: Total glucosides of paeony can regulate immune and inflamma-tory reaction and improve skin lesions by balancing the proportion of Th1/Th2 in serum of patients with eczema. Combined with total glucosides of paeony, the treatment of eczema has good thera-peutic effect and high safety.
1. 引言
湿疹是一种病因不明的、由各种内外因素引起的炎症性皮肤疾病 [1] ，各项细胞因子在湿疹的病理生理学方面起着不可或缺的作用。该病易反复发作，病程迁延，对患者的生活质量带来了严重的负担，影响患者的心理健康及经济负担 [2] [3] 。湿疹发病率高，我国一般人群患病率约为7.5% [4] 。湿疹的皮损表现常为多形性，病情迁延使常伴有剧烈瘙痒。口服抗组胺药、外用糖皮质激素及钙调磷酸酶抑制剂为轻、中度湿疹的一线治疗药物，生物制剂及免疫抑制剂等则被用于治疗重度湿疹 [5] 。但抗组胺药可能会出现嗜睡等不良反应；长期外用糖皮质激素可能会影响皮肤色素、引起皮肤萎缩及毛细血管扩张；钙调磷酸酶抑制剂，如他克莫司，在使用初期可能会出现刺痛感、皮肤灼热感甚至瘙痒加重 [1] [6] [7] 。各项不良反应影响该些药物的长期使用，对患者的依从性会造成极大程度的影响。其次，部分患者在治疗过程中不规范的使用会影响药物的治疗效果，久之病情反复发作，迁延难愈。近些年来，中成药在治疗湿疹中崭露头角，在缓解病情、维持病情稳定、防止疾病复发等方面有效果显著，不良反应也相应较少 [1] 。我国中成药治疗湿疹已有相应的专家共识和临床应用指南，为皮肤科医师提供中成药治疗湿疹的一般原则 [1] [8] 。目前对于湿疹的临床治疗中，应用白芍总苷在治疗中具有一定的效果。有多项临床研究表明，在应用盐酸左西替利嗪的基础上联合白芍总苷治疗湿疹，可获得较单用盐酸左西替利嗪更优越的治疗效果。目前，尚无白芍总苷联合盐酸左西替利嗪对治疗湿疹患者相关治疗疗效及不良反应Meta分析，因此，本研究应用Meta分析探究白芍总苷联合应用相比于单用盐酸左西替利嗪对湿疹患者血清细胞因子的表达影响、疗效评估及不良反应。
2. 资料与方法
2.1. 文献纳入标准
1) 研究类型：随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)；2) 研究对象：符合湿疹临床诊断标准者(依从性较好，无其他器质性疾病，无相关用药禁忌者)；3) 干预措施：试验组为白芍总苷制剂联合对照组用药治疗组，对照组为单用盐酸左西替利嗪治疗组；4) 研究指标：比较两组患者治疗前后的外周血辅助型T细胞1 (T helper 1 cells, Th1)/辅助型T细胞2 (T helper 2 cells, Th2)、临床治疗效果(有效率)以及两组治疗后不良反应发生情况。外周血Th1/Th2治疗前后两组的指标变化可以提示患者皮肤状况的改善情况，外周血Th1/Th2约高，则治疗效果更佳。由于纳入研究中对总有效率的判定指标含有异同，为使指标更为准确，将有效率的定义水平进行统一。即总有效率 = (痊愈患者数 + 显效患者数 + 有效患者数)/总患者数 × 100%。不良反应定义标准：受试者在临床治疗过程中及之后吹案的与治疗疗效不相关，乃至发生其他病症的表现，如出现心悸、头痛、呕吐和腹泻等。纳入所用药物引起的不良反应均包含不同轻重程度的不良反应。
2.2. 排除标准
会议类、数据缺失、数据不可信、样本量过少、随访不严谨。
2.3. 检索方法
通过检索CNKI中国知网、万方、维普中文数据库和Pubmed数据库，检索时限为建库至2023年3月。以主题词和关键词组合的方法，中文检索式：白芍总苷 + 白芍总苷胶囊 + 白芍总苷颗粒) AND (湿疹 + 泛发性湿疹 + 湿疹样皮炎 + 湿疹性皮炎 + 慢性湿疹 + 急性湿疹 + 亚急性湿疹 + 婴儿湿疹 + 成人湿疹)；英文检索式：(TGP or total glucosides of paeonia or total glucosides of paeony) AND (eczema)。
2.4. 筛选文献、提取数据与评价文献质量
筛选文献按照纳入及排除标准进行，完善检查校对。在Endnote X7中导入所有检索到的文献，对重复文献进行删减。随后通过浏览题目，阅读摘要来排除不符合研究的文献。最终仔细阅读初纳文献的全篇，提取所需数据。利用Excel文档，对所提取数据完成整理及归纳总结。利用Revman5.4分析软件对纳入文献的偏倚风险进行质量评价。即分别对是否为RCT实验，分组是否随机、是否隐藏分配、是否双盲、数据是否完整、有无报告选择性偏倚和其他偏倚6项，完善low risk、high risk及unclear标准评价。
2.5. 统计学分析
Meta分析利用RevMan 5.4分析软件进行。(MD)均数差用于阐述纳入文献数据的效应值。(OR)值比用于阐述纳入文献数据的效应值，MD及OR均采用(CI)，即95%置信区间。I2定量及X2定性用于验证各研究组的异质性。当I2 < 50%时，认为异质性低，可行固定效应模型进行统计；当I2 > 50%，认为异质性典型，需行随机效应模型进行统计，完善荟萃分析。
3. 分析结果
3.1. 检索结果
从数据库中共检索出208篇文献，其中知网61篇、万方94篇、维普44篇、Pubmed 9篇。完善文献筛选后，最终纳入文献8篇。包含受试者共1260人，分为实验组633人，对照组627人。详细流程图于图1。对所有纳入的患者情况、用药情况、分析结局指标进行分析。实验组间未见明显异质性，纳入研究的详细指标于下表1。
Table 1. Basic characteristics of the included literature
表1. 纳入文献基本特征
3.2. 纳入研究质量评价
分析各研究均报告了所需结果，数据完整性良好。其中6项研究采用了随机数字方法分为实验组和对照组，王建东项研究的随机分配方法按治疗方法进行随机分配，因此评定为“high risk”。各项研究并未对是否双盲进行阐述，因此定为“unclear”。4组研究未行相关细胞因子检测，因此评定为“high risk”。1组研究对细胞因子描述略有差异，因此评价为“high risk”。具体偏移质量评价情况见图2。
3.3. Meta分析结果
3.3.1. 治疗有效率
有8项研究对治疗有效率进行了报告，可见各研究之间I2 = 0%，P = 0.47，各组间无明显异质性。通过固定效应模型完成合并。不难发现，两组间的有效率具有明显差异，P < 0.00001，白芍总苷联合使用
Figure 2. Summary graph of risk of bias assessment
图2. 偏倚风险评估汇总图
Figure 3. Meta-analysis forest plot of treatment response rate
图3. 治疗有效率的Meta分析森林图
组的有效率明显高于仅适用盐酸左西替利嗪组[OR = 2.31, 95% CI (1.72, 3.09)]。见图3。
3.3.2. 外周血Th1/Th2
共纳入3篇文献，共680例受试者，其中实验组340例，对照组340例。结果显示治疗前两组外周血Th1/Th2对比：I2 = 0%，P = 0.89，判断各组间无明显异质性，结果显示治疗前两组间外周血Th1/Th2无统计学差别，可进一步完善治疗后两组间分析。治疗后各研究间I2 = 67%，P = 0.05，异质性明显，采用随机效应模型，两组间的外周血Th1/Th2有明显差异[MD = 1.20, 95% CI (0.74, 1.65)]，异质性分析P值有明显统计学意义，考虑于各项机体指标的多元化和繁杂性相关。分析的结果提示联合应用白芍总苷后，外周血Th1/Th2的检测值较对照组出现明显的增长，即白芍总苷调节了Th1细胞和Th2细胞的比例，达到平衡，对治疗湿疹的效果优于对照组。见图4、图5。
Figure 4. Meta-analysis forest plot of Th1/Th2 in peripheral blood before treatment
图4. 治疗前外周血Th1/Th2的Meta分析森林图
Figure 5. Meta-analysis forest plot of Th1/Th2 in peripheral blood after treatment
图5. 治疗后外周血Th1/Th2的Meta分析森林图
3.3.3. 不良反应的对比
共7篇文献的对治疗的不良反应进行了报告，I2 = 0%，P = 0.61，各组间无明显异质性，通过固定效应模型进行合并。结果显示两组间无明显统计学意义(P = 0.35)。表明白芍总苷联合用药及单独应用左西替利嗪治疗不良反应发生率相差不大，证实联合白芍总苷并没有升高药物不良反应，安全性较高。见图6。
Figure 6. Meta-analysis forest plot of adverse reaction
图6. 不良反应Meta分析森林图
4. 讨论
近几年，湿疹的发病率逐步增高 [2] ，湿疹的病因复杂，许多患者迁延难愈，对患者的身心、生活质量等带来了许多痛苦。抗组胺药、外用糖皮质激素及钙调磷酸酶、免疫抑制剂、生物制剂被广泛应用于西医临床治疗中，然而其长期使用的副作用及耐药性使患者依从性逐步降低，治疗时间迁延，甚至影响临床治疗效果 [9] 。盐酸左西替利嗪能够抑制嗜酸性粒细胞的堆积，能够直接抗组胺作用，且能够对变态反应部位组胺的浓度水平有效的降低，进而缓解临床症状。然而单用此药，湿疹易反复发作，且长期用药依从性差，不良反应如嗜睡等发生的概率增加 [17] 。
湿疹临床表现多形性，发病率高，容易反复，迁延难愈。中医认为湿疹基于五脏功能失调而外感风、湿、热毒之邪而成 [8] 。已有相关指南及研究进展证明，中医药治疗湿疹具有较好的临床疗效和安全性，具有改善皮肤瘙痒、促进糜烂创面愈的作用，然而部分中医药治疗仍处于经验阶段，缺少大规模科学的临床试验研究。目前对于湿疹的临床治疗中，应用白芍总苷在治疗中具有一定的效果。有多项临床研究表明，在应用盐酸左西替利嗪的基础上联合白芍总苷治疗湿疹，可获得较单用盐酸左西替利嗪更优越的治疗效果。
目前许多研究表明辅助型T细胞(Th1/Th2)的动态平衡在湿疹的发生发展中起至关重要的作用。湿疹患者机体内免疫功能紊乱，表现为比例失衡的T淋巴细胞亚群，Th1/Th2失衡可导致细胞受损程度加重，导致淋巴细胞亚群分泌的相关细胞因子水平异常，Th1可介导细胞免疫，分泌IL-2、TNF-α、IFN-γ，通过分泌IL-2而促进T细增殖，增强抗体水平，进而增强NK细胞活性。Th2细胞释放各项细胞因子IL-4、IL-5、IL-6，影响机体的免疫反应，加重机体的变态反应 [13] ，Th1/Th2的失衡，造成相应的细胞因子分泌障碍，导致湿疹的发生 [18] 。白芍总苷治疗湿疹，可以通过多途径促进免疫调节，其可进行双向细胞免疫调节，能够调节Th1细胞和Th2细胞的比例，达到平衡的目的，从而稳定自身免疫系统 [19] 。白芍总苷对B淋巴细胞的生长具有逆向调节的作用，可抗炎镇痛，拥有抑制炎性因子白三烯的合成，显著减少炎性细胞的侵袭和浸润的作用 [20] 。
本研究共纳入了8项临床RCT研究，实验结果提示，对于各项研究指标，白芍总苷联合组能够明显提升湿疹患者的外周血Th1/Th2比例，[MD = 1.20, 95% CI (0.74, 1.65)]，证明白芍总苷能够更优的调节湿疹患者Th1细胞和Th2细胞的比例，使机体免疫达到更好的平衡，调节机体各项免疫反应，促进皮损的愈合维持机体的稳定性。实验组中联合使用白芍总苷，其治疗有效率明显优于未使用白芍总苷单独应用盐酸左西替利嗪的对照组，[OR = 2.31, 95% CI (1.72, 3.09)]。白芍总苷联合用药及单独应用左西替利嗪治疗良反应发生率相差不大，提示联合白芍总苷并没有升高药物不良反应，安全性较高。联合白芍总苷的治疗方法，在治疗过程中可减少盐酸左西替利嗪等抗组胺药的使用剂量，减少整体用药时限，相对于长期应用抗组胺药物及外用药物等，降低了总体应用药物的副作用，并且联合应用的治疗疗效明显相比于单独应用抗组胺药物的疗效更加优越。不难总结，在临床治疗湿疹患者的过程中，于患者而言，白芍总苷联合抗组胺药物的治疗方案有更佳的选择性，一方面有效调节患者机体免疫环境，另一方面明显提高了治疗的有效率，患者依从性更好，故而缩短了总体治疗时间，总体不良反应发生率相比于长期应用各项药物而言可明显降低。
5. 总结
综上所述，白芍总苷联合盐酸左西替利嗪治疗湿疹，能够显著调节机体的免疫功能，减轻炎性反应，淋巴细胞亚群分泌，减少炎性细胞的侵袭和浸润的作用。该药物安全性高，值得在临床中排除禁忌后广泛应用。
本研究也存在一定的局限性：相应临床试验较少，纳入文献数量共8篇，样本量不够庞大，文献整体质量一般；各研究使用的检测外周血Th1/Th2的检测仪器并不明确，各研究间存在受试者检验结果差异的异质性；各项因素均可能影响各项研究结果的可信性，故应进一步完善相关临床试验，收集纳入更多受试者，完善各项检验的同质性，对受试者皮损评价标准采用统一的ELISA方法，从而获取更高质量的研究以完善高级别的循证讨论。
致谢
感谢各项研究者辛勤的付出，各位受试者对临床医学研究做出的重大贡献。感谢各位药物研究人员的努力，帮助患者获得更优的治疗。感谢导师的悉心指导指导。