食管癌的免疫治疗研究进展

Research Progress in Immunotherapy of Esophageal Cancer

摘要: 食管癌不论是在国内，还是在国际上均为最常见的恶性肿瘤之一。食管癌因为其早期往往可能无任何明显症状，患者发现时已经进入中晚期，导致总体预后较差。临床上，食管癌的治疗方式因受浸润程度、发生位置、病理分型、有无转移、科技技术发展、医师和医疗机构的经验，以及患者身体条件、接受程度等因素的影响，使其治疗方式千差万别。随着各个领域得不断进步，近几年，免疫检查点抑制剂作为一种新的食管癌治疗手段，取得了显著的疗效。现本文查阅了近期发表的食管癌免疫治疗相关实验及文献，围绕食管癌的免疫研究治疗进展进行综述。

Abstract: Esophageal cancer is one of the most common malignant tumors both domestically and interna-tionally. Because esophageal cancer may not have any obvious symptoms in its early stage, the pa-tient has already entered the middle and late stage when it is discovered, resulting in a poor overall prognosis. Clinically, the treatment methods of esophageal cancer vary greatly due to factors such as the degree of invasion, location of occurrence, pathological type, presence or absence of metastasis, technological development, experience of doctors and medical institutions, as well as patients’ physical conditions and acceptance. Despite continuous progress in various fields, in recent years, immune checkpoint inhibitors, as a new treatment for esophageal cancer, have achieved remarka-ble efficacy. Now this article consults the recently published experiments and literatures related to immunotherapy of esophageal cancer, and summarizes the progress of immune research and treatment of esophageal cancer.

1. 引言

食管癌是一种源于食管上皮的恶性肿瘤，为世界上最常见的恶性肿瘤之一。根据Globocan 2020数据显示 [1] ，全球食管癌的新增病例数约60万例，占所有癌症新增病例的3.1%，位于第七位；患者死亡数约54万例，占所有因癌症死亡患者的5.5%，位于第六位。国内，根据2022年2月国家癌症中心发布的数据显示 [2] ，食管癌新增病例数约25万例，占所有癌症新增病例的6.2%，位于第六位；患者死亡数约19万例，占所有因癌症死亡患者的8.0%，位于第五位。其中，国内食管癌新增病例在国际上约占半数以上。随着国内生活水平及健康意识的提升，近年来随着经济增长与饮食结构发生了改变，我国食管癌患病及死亡病例相较于过去的数据比较，发病率及死亡率呈逐年降低趋势，但较欧美等发达国家仍有很大差距 [3] 。食管癌的发病率呈明显的地域性分布，我国主要分布在太行山脉区域，尤其是河南、河北等中部地区尤甚，并总体趋势呈现为男性多于女性，农村高于城市的特征，主要是与高发地区居民特殊地理环境和不良生活习惯有关 [4] 。根据国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer, IARC)公布的数据显示 [5] ，目前有充分证据的食管癌致癌物主要是吸烟，酒精饮料，与酒精饮料相关的乙醛，槟榔，X射线和伽马射线，证据有限的食管癌致癌物有：沥青，腌菜，吸食鸦片，干洗，橡胶生产工业，加工肉类和中式咸鱼等。食管癌的主要病理类型是食管鳞状细胞癌(Esophageal Squamous Cell Carcinoma, ESCC)与食管腺癌(Esophageal Adenocacinoma, EAC)。在西方国家观察到ESCC的降低和EAC的增加，这可能是由于这些国家的危险因素概况的变化 [6] 。在中国食管癌的病理亚型仍是ESCC，占比约为90% [7] 。

食管癌治疗方式也随着对疾病的不断探索和科技的发展不断丰富，目前的治疗方式主要包括手术治疗，内镜下治疗，化学药物治疗，放射治疗，靶向治疗，免疫药物治疗及以上方式的联合治疗方案等。不过目前对于早、中期食管癌的治疗方式仍以手术为主的综合治疗方式为主 [8] 。对于不符合手术指征的晚期或转移性食管癌的治疗，相关研究发现标准的一线化疗方案氟嘧啶 + 铂基化疗方案通常也无法达到较好的生存率(中位生存率 < 1年) [9] [10] [11] 。近年来的研究数据不断显示，免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)联合化疗相较单独的一线化疗方案使食管癌患者取得了明显的临床生存受益 [12] [13] ，其中临床上最为常用的主要是程序性死亡受体-1 (Programmed Cell Death Protein 1, PD-1)/程序性死亡受体配体-1 (Programmed death ligand-1, PD-L1)及细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4)相关的免疫抑制剂。现本文围绕着食管癌ICIs中的PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂的治疗进展进行综述。

2. 常见的ICIs及作用原理

2.1. PD-1/PD-L1抑制剂及作用原理

目前已经上市的较常见的PD-1/PD-L1抑制剂有帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗及度伐利尤单抗等免疫治疗药物。PD-1于1992年首次在白细胞介素-3缺失的LyD9 (小鼠造血祖细胞)和2B4-11 (小鼠T细胞杂交瘤)细胞系中发现 [14] 。PD-1是一种适应性和先天免疫应答的抑制剂，在活化T细胞、自然杀伤细胞(NK)和B淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞(Dendritic Cell, DC)和单核细胞上表达，尤其是在肿瘤特异性T细胞上高度表达 [15] 。PD-1对于人体可以发挥有益或有害的作用。就其有益作用而言，它在减少无效或有害免疫反应的调节和维持免疫耐受方面起着关键作用。有害的方面而言，PD-1可以通过干扰保护性免疫反应导致恶性细胞扩张 [16] 。

PD-L1是一种33-kDa的I型跨膜糖蛋白，含有290个氨基酸，其胞外区域含有Ig-和IgC结构域 [17] ，通常由巨噬细胞，一些活化的T细胞和B细胞，DC和一些上皮细胞表达，特别是机体处于炎症条件下 [18] 。此外，PD-L1被肿瘤细胞作为一种“适应性免疫机制”而表达，以逃避体内抵抗肿瘤的反应 [19] 。研究表明，PD-L1通过与PD-1结合，促使PD-1的免疫受体酪氨酸抑制基序结构域中的酪氨酸发生磷酸化，进而引起下游蛋白激酶的去磷酸化，抑制下游磷酸激酶B、细胞外调节蛋白激酶等通路的活化，最终抑制T细胞活化所需基因及细胞因子的转录和翻译，发挥负向调控T细胞活性的作用；PD-L1已被证明对多种肿瘤细胞类型发挥非免疫增殖作用，表明PD-L1与随后的肿瘤进展有关 [20] [21] 。

根据PD-1/PD-L1通路在促进肿瘤免疫逃避机制中的作用的原理，开发了针对PD-1或PD-L1的单克隆抗体。肿瘤细胞配体包括PD-L1和PD-L2与活化T淋巴细胞上的PD-1受体结合，抑制T细胞的抗肿瘤作用，导致肿瘤细胞免疫逃逸。应用PD-1或PD-L1抑制剂，防止PD-1与其相应配体结合，从而降低对效应T细胞的免疫抑制作用，促进机体免疫系统的抗肿瘤作用，使机体恢复有效的抗癌免疫反应 [22] [23] [24] 。

2.2. CTLA-4抑制剂及作用原理

目前上市已批准被用于食管癌治疗的CTLA-4抑制剂主要是伊匹木单抗。CTLA-4作为免疫球蛋白超家族的分子首先在细胞毒性T淋巴细胞cDNA文库中被发现，主要由活化的T细胞表达 [25] 。CTLA-4与其同源物CD28在B细胞和抗原提呈细胞上与相同的配体B7结合，但刺激CTLA-4不会导致T细胞活化，而是导致T细胞介导抑制抗体产生和预防同种异体移植排斥反应 [26] [27] 。CTLA-4与T细胞表面共刺激蛋白CD28类似，与抗原提呈细胞表面配体CD80 (B7-1)和CD86 (B7-2)的结合上与CD28竞争，而且CTLA-4的结合能力强于CD28。CD28参与T细胞的活化、增殖和迁移，CTLA-4主要作为抑制因子，导致免疫抑制 [28] [29] 。对于CD4+辅助性T淋巴细胞(Th)，CTLA-4与配体B7结合，降低T细胞分化，下调淋巴细胞因子的产生，从而抑制细胞免疫系统和体液免疫系统。相反，在CD4+调节性T淋巴细胞(Tregs)中，CTLA-4与B7结合诱导多种免疫抑制因子过表达，从而增强Tregs细胞的免疫抑制作用，促进肿瘤细胞的免疫逃逸。此外，在T细胞上表达的CTLA-4还下调CD80和CD86，减少T细胞与抗原提呈细胞之间的刺激，从而阻断免疫系统的激活 [29] [30] 。

在免疫反应早期，CTLA-4在调节T细胞增殖中起主要作用，T细胞增殖主要位于淋巴结。CTLA-4抑制剂与CTLA-4受体结合，阻止CTLA-4受体与抗原提呈细胞表面的B7配体结合，促进T细胞活化和增殖，发挥抗肿瘤作用。当外周组织T细胞被激活时，PD-1上调并发挥免疫抑制作用。PD-1/PD-L1抗体的免疫抑制反应主要发生在外周组织；CTLA-4途径抑制剂比PD-1/PD-L1途径抑制剂引起更严重的自身免疫性疾病，这限制了CTLA-4抑制剂的临床应用。目前，CTLA-4抑制剂在食管癌中多联合PD-1/PD-L1抑制剂共同治疗食管癌患者 [31] 。

3. PD-1/PD-L1抑制剂用于食管癌的治疗

3.1. PD-1抑制剂用于食管癌的治疗

对于不可切除的晚期及局部晚期食管癌，一项名为KEYNOTE-590 [13] 临床实验，针对局部晚期、不可切除或转移性食管腺癌或食管鳞状细胞癌或Siewert I型胃食管交界处(Gastroesophageal Junction, GEJ)腺癌的患者，设置实验组为帕博利珠单抗联合化疗(5-氟尿嘧啶和顺铂)，对照组为安慰剂联合上述化疗方案，作为一线治疗方案开展的一项随机、对照、III期的首个ICIs的相关大型临床试验。数据显示，在第一次中期分析中(中位随访22.6个月)，对于PD-L1联合阳性分数(Combined Positive Score, CPS) ≥ 10的食管鳞癌患者，实验组比对照组总生存期(Overall Survival, OS)有明显优势(中位数13.9个月比8.8个月，HR 0.57 [95%置信区间0.43~0.75]，P < 0.0001)，24个月总生存率为对照组的2倍(31%比15%)。在所有随机鳞癌患者中，帕博利珠单抗联合化疗同样优于安慰剂联合化疗组(12.6个月比9.8个月，HR 0.72 [95%置信区间0.60~0.88]，P = 0.0006)，总生存率同样具有优势(28%比16%)。对于所有食管癌患者，对照组OS也有明显获益。对于CPS ≥ 10的患者，实验组和对照组OS分别为13.5个月比9.4个月，HR 0.62 [95%置信区间0.49~0.78]，P < 0.0001；所有随机患者中，OS分别为12.4个月比9.8个月，0.73 [95%置信区间0.62~0.86]，P < 0.0001。对于腺癌患者，使用帕博利珠单抗同样使患者的OS获得2.6个月的优势。在无进展生存期(Progression-Free Survival, PFS)方面，PFS实验组优于对照组(6.3个月比5.8个月，HR 0.65 [95%可信区间0.54~0.78]；P < 0.0001)；对于PD-L1 CPS ≥ 10的患者，中位无进展生存期优势更为明显(7.5个月比5.5个月，0.51 [95%可信区间0.41~0.65]，P < 0.0001)。对于食管腺癌患者，虽不如食管鳞癌患者，同样患者获得了的PFS受益(中位6.3个月vs 5.7个月，HR 0.63 [95%置信区间0.46~0.87])。在所有随机患者中客观缓解率(Objective Response Rate, ORR)实验组较对照组也展现出了显著优势(45.0%比29.3%)。但是该研究对于PD-L1 CPS < 10的食管癌患者OS和PFS并没有获得明显优势(OS 10.5个月比10.6个月，HR 0.86 [95%置信区间0.68~1.10]；PFS 6.2个月比6.0个月，HR 0.80 [0.64~1.01])。在安全性方面，免疫治疗组的三级及以上不良时间并未与化疗组有明显差别，常见的主要是中性粒细胞技术减少，贫血，中性粒细胞减少症。然而，考虑到该实验同时纳入了ESCC和EAC的患者，不同病理类型对于ICIs联合化疗的反应可能不同，并且对于PD-L1 CPS分层的划分不够细致，可能会导致该实验最终的数据有所偏差，因此仍需要开展进一步较为细致的相关临床实验。

对于晚期及局部晚期EAC患者，一项名为CheckMate-649 [32] 的临床实验，针对不可切除的食管腺癌及GEJ腺癌换了进行了多中心、随机、开放的III期临床试验，其实验组为纳武利尤单抗+化疗(卡培他滨联合奥沙利铂-XELOX方案，或5-氟尿嘧啶及亚叶酸钙联合奥沙利铂-FOLFOX方案)，对照组为化疗(XELOX或FOLFOX)方案。对两组患者进行了约12个月的随访后，数据显示在PD-L1 CPS ≥ 5的患者中实验组的OS及PFS明显较对照组获得了明显优势(中位OS 14.4个月比11.1个月，HR 0.71 [98.4%置信区间0.59~0.86]；P < 0.0001；中位PFS 7.7个月比6.0个月，HR 0.68 [98%置信区间0.56~0.81]；P < 0.001)。实验组较对照组的完全缓解(Complete Response, CR)及ORR也获得了乐观的数据(12%比7%，60%比45%)。并且与化疗组相比，联合治疗组的患者在治疗期间症状恶化的风险降低(PD-L1 CPS ≥ 5的患者，HR 0.64 [95%置信区间0.49~0.83]；所有随机患者，HR 0.77 [0.63~0.95])。并且不论PD-L1 CPS如何，患者的死亡率及进展率均低于化疗组。不良反应方面，纳武利尤单抗联合化疗组最常见的不良反应为恶心、腹泻和周围神经病变。然而，在PD-L1 CPS < 1和 < 5的腺癌患者，其在OS，PFS，ORR方面优势不如PD-L1 CPS ≥ 5的患者受益明显，但是在长期治疗后仍可获得明显的受益。

对于晚期及局部晚期ESCC患者，一项名为ORIENT-15 [33] 的临床实验，针对不可切除的局部晚期、复发性或转移性食管鳞状细胞癌的患者，作为一线治疗方案开展了一项多中心、随机、双盲、III期临床试验，实验组为信迪利单抗联合化疗(顺铂加紫杉醇或顺铂加5-氟尿嘧啶)，对照组为安慰及联合上述化疗方案，实验组的所有患者的OS获益高于对照组4.2个月(16.7个月比12.5个月，HR 0.63 [95%置信区间0.51~0.78]，P < 0.001)。在PD-L1 CPS ≥ 10患者中，实验组的OS也显著提高了3.6个月(17.2个月比13.6个月，HR 0.63 [95%置信区间0.48~0.85]，P = 0.002)。并且，实验组和对照的12个月、24个与总生存率比例分别为64%比52%和39%和16%。实验组与对照组的PFS方面也表现出了优势(7.2个月比5.7个月，HR 0.56 [95%置信区间0.46~0.68]，P < 0.001)，其中PD-L1 CPS ≥ 10的患者PFS也获得收益(中位8.3个月比6.4个月HR 0.58 [95%置信区间0.45~0.75]，P < 0.001)。同时，此研究中实验组和对照组的所有患者的6个月无进展生存率分别为63%和49%，12个月无进展生存率分别是38%和15%。对于PD-L1 CPS ≥ 10的患者，实验组和对照组的6个月和12个与的无进展生存率分别为65%比51%、43%比18%。ORR实验组比对照组为66%比45%。3级及以上不良事件方面，联合治疗组稍高于化疗组(60%比55%)，最常见的分别为中性粒细胞计数下降，白细胞计数下降，贫血和低钾血症。这些数据显示晚期ESCC患者使用信迪利单抗联合化疗的长期收益使患者换得了更大的受益。在一项国内的临床实验研究JUPITER-06 [34] ，同样获得了乐观的数据。JUPITER-06实验组使用了特瑞普利单抗联合紫杉醇加顺铂，对照组使用了安慰剂联合上述化疗方案，同样对于晚期食管癌开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，实验组主要终点具有较高的PFS (中位PFS 5.7个月比5.5个月，HR 0.58 [95%置信区间0.46~0.74])和OS (中位OS 17.0个月比11.0个月，HR 0.58 [95%置信区间0.43~0.78])，联合治疗组同样获得了更高的客观缓解率(69.3%比52.1%)。联合治疗组较化疗组出现3级及以上不良事件发生率稍高(73.2%比70.0%)，最常见的不良事件是贫血，其次是白细胞减少，中性粒细胞减少，恶心，疲劳，消化道症状及脱发等。在另一项国内针对晚期ESCC患者的临床试验ESCORT-1^st [12] ，使用了卡瑞利珠单抗联合化疗(紫杉醇加顺铂)作为实验组，安慰剂联合化疗作为对照组，同样获得了乐观的数据(中位PFS 6.9个月比5.6个月，HR 0.56 [95%置信区间0.46~0.68]，单侧P < 0.001；中位OS 15.3个月比12.0个月，HR 0.70 [95%置信区间0.56~0.88]；单侧P = 0.001)。在三级及以上不良事件方面，ESCORT-1st与其他ICIs不同，相较于化疗组，具有较低的发生率(63.4%比67.7%)，较为常见的依次为中性粒细胞计数下降，白细胞数量下降和贫血，其中较为严重的不良事件中肺炎最为常见。综上所述，可见对于不可切除的晚期食管癌患者(包括EAC、ESCC)免疫治疗方面，不论是单用ICIs或者采取ICIs联合化疗方案治疗，相对于既往单用化疗方案治疗，患者均在生存方面取得了乐观的收益数据。

以上研究都是针对于没有手术的患者晚期或者局部晚期的食管癌患者，CheckMate-577 [35] 开展了一项针对食管癌或GEJ癌切除术后的患者，且术前接受过2016年欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology, ESMO)指南及2020年美国国家癌症综合网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南推荐的新辅助放化疗方案 [36] [37] 。CheckMate-577一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的临床III期试验，其实验组使用纳武利尤单抗单药治疗，对照组接受安慰剂治疗，中位随访时间为24.4个月，主要研究终点是无病生存期(Disease-Free Survival, DFS)，最终数据显示，实验组的中位DFS明显优于对照组(22.4个月比11.0个月，HR 0.69 [96.4%置信区间0.56~0.86]；P < 0.001)，除了无病生存期获益之外，纳武利尤单抗辅助治疗组的远处复发或死亡风险比安慰剂组低26%，前者的无远处转移生产期比后者长10.7个月。此试验中一半以上患者为淋巴结阳性，这一人群的结局尤其不良。虽然这些患者有不良预后因素，但纳武利尤单抗仍与无病生存期显著改善相关，患者的复发或死亡的风险降低了31%，并且纳武利尤单抗组的中位无病生存期达到安慰剂组的2倍。同时，该实验数据显示在肿瘤细胞PD-L1表达水平 < 1%或≥1%的患者中，疾病复发或死亡的风险比相似，这表明不论肿瘤细胞PD-L1表达水平如何，纳武利尤单抗辅助治疗均同样有效。在3级及以上不良事件中，纳武利尤单抗组较安慰剂组发生率稍高(34%比32%)，免疫治疗组最常见不良事件为疲劳、腹泻、瘙痒和皮疹，与纳武利尤单抗相关的最常见3级或4级不良事件为肺炎(未发生5级不良事件)。鉴于其优秀的治疗效果，纳武利尤单抗已经被2023年美国国家癌症综合网络(NCCN)指南推荐为术前化疗及R0切除后仍有残留患者的优选治疗方案 [38] 。

3.2. PD-L1抑制剂用于食管癌的治疗

目前已上市的PD-L1抑制剂，暂无已上市ICIs被批准适用于食管癌的治疗。一项多中心开展的多队列非随机研究Ia/b临床实验 [39] ，在晚期胃/GEJ腺癌中的队列中患者接受了雷莫西尤单抗及度伐利尤单抗联合治疗，经过约2年后的治疗后改组数据显示，中位PFS及OS分别为2.6个月和12.4个月，并且在PD-L1高表达(≥25%)患者中管道到更好的效果(PFS 5.5个月，OS 14.8个月)。另外一项针对局部晚期食管腺癌的Ib/II临床实验研究 [40] ，通过术前将度伐利尤单抗加入新辅助诱导FOLFOX配合PET定向放化疗的治疗方案，在R0切除后每4周再次予以度伐利尤单抗1500 mg/次，术前及术后共6次。在中位随访时间为25.5个月后，在意向治疗人群中，12个月和24个月PFS分别为81%和71%，12个月和24个月时OS分别为92%和和85%，在22名主要病理缓解患者中观测到有8名患者经过治疗后被鉴定出完全病理缓解。

然而，上述实验存在队列规模小及缺乏随机对照组等问题，需要进一步开展比较完善的大型III/IV期随机对照临床实验。

4. CTLA-4抑制剂用于食管癌的治疗

一项名为CheckMate-032 [41] 的美国及欧洲的多中心临床研究，针对局部晚期或化疗难治性胃癌、食管癌或GEJ癌进患者，使用了联合伊匹木单抗进行了临床实验。其中纳武利尤单抗1 mg/kg联合伊匹木单抗3 mg/kg治疗组数据显示，45%的患者肿瘤负荷较基线降低，ORR达到了24%，12个月PFS率为17%，12个月OS率为35%，63%的患者实现了至少12周的疾病稳定状态。在化疗难治性食管/胃癌患者中表现出有临床意义的抗肿瘤活性、持久的反应、令人振奋的长期OS和可管理的安全性。但是，其治疗相关不良反应较纳武利尤单抗3 mg/kg单药治疗组发生率高。另外一项继上述CheckMate-649的临床实验 [42] ，食管/胃及GEJ腺癌患者并没有获得显著的临床受益。经过35.7个月的最低随访后数据显示，PD-L1 CPS ≥ 5的患者或所有随机患者中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与化疗相比OS没有改善(PD-L1 CPS ≥ 5的患者，中位OS 11.2个月比11.6个月；所有随机患者，中位OS 11.7个月比11.8个月)，PFS及ORR也没有得到改善，仅在疾病缓解时间上具有优势(在PD-L1 CPS ≥ 5，中位缓解时间13.2个月比6.9个月；所有随机患者，中位缓解时间13.8个月比6.8个月)。

另一项临床实验CheckMate-648 [43] ，其在晚期ESCC患者中同时使用了纳武利尤单抗+伊匹木单抗，数据显示此联合治疗使患者获得显著的受益。CheckMate-648是一项全球性III期临床试验，在既往未接受过治疗的晚期食管鳞状细胞癌患者中，评估了纳武利尤单抗+伊匹木单抗疗效和安全性，同时与化疗(氟尿嘧啶联加顺铂)进行了对比。在肿瘤细胞PD-L1表达 ≥ 1%的患者中，与化疗相比，纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗组(双免组)的OS显著较长(中位OS 13.7个月比9.1个月)；与化疗相比，双免组的死亡风险低36%。12个月时生存的患者百分比分别为57%和37%。在全部人群中，与化疗组相比，双免组的OS也显著较长(中位OS分别为12.7个月比10.7个月)；与化疗组相比，双免组的死亡风险低22%。在PFS方面，双免组与化疗组在统计学上未获得显著性差异(疾病进展或死亡的风险比，1.02；98.5% CI，0.73~1.43；P = 0.90)。肿瘤细胞PD-L1表达 ≥ 1%的患者，ORR、完全缓解率、中位缓解时间双免组高于化疗组(35%比20%，18%比5%，11.8个月比5.7个月)，全部人群中，两组客观缓解率相似(分别为28%和27%)，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的完全缓解率几乎是化疗组的2倍(11%比6%)，中位缓解持续时间分别为11.1个月和7.1个月。鉴于双免组对晚期ESCC患者的良好效果，现其同样被2023年NCCN指南推荐为晚期ESCC患者的一线治疗优选方案 [38] 。

5. 结论与展望

食管癌的治疗，尤其是晚期食管癌的治疗，虽然有多种治疗方式选择，如内镜治疗，(新辅助)放化疗，手术治疗，免疫治疗，靶向治疗及上述方式联合的个体化综合治疗方案，但是主要治疗方式仍为手术治疗为主，其他治疗，如放化疗、靶向治疗等主要是用于尽量为手术创造机会，从而为患者争取更大的生存获益。但是，食管癌的治疗一直面临着巨大的挑战和困难。近年来，随着各领域不断地发展，研发出了不同的ICIs，其相较于传统的治疗方式，正如本文所列举的临床实验，取得了良好的临床数据，给患者的长期生存带来了新的曙光。在临床上ICIs正逐渐成为晚期食管癌患者治疗方案中的主要治疗方式。不过，对于新的ICIs的临床研究，各类ICIs的治疗指征，以及评价ICIs的治疗效果的观察指标及不良反应的预防和治疗，及食管癌患者个体化综合治疗方案，仍需要进一步的探索及深入的临床研究，使食管癌患者不断获得最大的治疗受益，以期让患者获得较高的生活质量及最大限度的生存期限。

NOTES

^*通讯作者。