安罗替尼治疗妇科恶性肿瘤的研究进展

Research Progress of Anlotinib for Treating Gynecologic Malignancies

摘要: 安罗替尼是我国正大天晴公司自主研发的一种小分子TKI，目前尚未获批适应证用于妇科肿瘤。有关于安罗替尼在妇科恶性肿瘤的临床研究正如火如荼进行中，部分研究已有数据上的更新。本文总结了目前安罗替尼单药及安罗替尼联合化疗、靶向、免疫等在妇科肿瘤的临床研究，为其在妇科肿瘤的临床应用提供依据。

Abstract: Anlotinib is a small molecule TKI developed independently by China’s Zhengda Tianqing Company, which has not yet been approved for indication in gynecologic tumors. Clinical studies on anlotinib in gynecologic malignancies are in full swing, and some of them have been updated with data. This article summarizes the current clinical studies of anlotinib alone and anlotinib in combination with chemotherapy, targeting and immunology in gynecologic tumors to provide a basis for its clinical application in gynecologic tumors.

1. 引言

妇科恶性肿瘤是威胁女性生存的主要因素之一，主要包括宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌等。2022年2月，国家癌症中心发布的最新数据显示，2000~2016年中国妇科肿瘤的发病率呈上升趋势 [1] 。随着医学技术的不断发展进步，诞生了靶向治疗，免疫治疗等一系列新兴的治疗方式 [2] ，这些治疗方式开启了妇科肿瘤治疗史上新的篇章，为更多的妇科肿瘤患者带来了新的希望 [3] [4] 。尤其是精准医学的不断发展，“饿死肿瘤细胞”成为了一个炙手可热的话题。小分子酪氨酸激酶多靶点抑制剂在肿瘤临床治疗中取得了重大突破，其中的典型代表是安罗替尼(Anlotinib) [5] ，为精准地阻断肿瘤血管生成提供了一个更好的治疗选择。

2. 研究背景

安罗替尼 [6] ，一种新型口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，由我国自主研发。的其主要作用靶点有：血管内皮生长因子受体(VEGFR2、VEGFR3)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR1-4)、血小板衍生生长因子受体(PDGFRα、PDGFRβ)、c-Kit和Ret [7] ；对多种实体瘤可起到良好的抗肿瘤作用。ALTER-0303 [8] 、ALTER-0302研究 [9] 结果均显示安罗替尼组良好的实验结果，显著提高了患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。因此，单药安罗替尼应用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的三线及以上治疗的方案于2018年05月08日，通过中国食品药品监督管理局(CFDA)正式批准 [10] 。除此之外，开展了多种恶性肿瘤在临床中关于安罗替尼的应用的相关试验，如妇科肿瘤、食管癌 [11] 、软组织肉瘤 [12] 、肾癌 [13] 、甲状腺癌 [14] 、小细胞肺癌 [15] 、肝细胞癌 [16] 、结直肠癌 [17] 等。截至目前，妇科肿瘤尚未有安罗替尼的获批适应证。但部分临床研究结果支持了安罗替尼在妇科肿瘤中的疗效及可靠性。本文针对安罗替尼在常见妇科肿瘤中的应用展开论述，为其在妇科肿瘤的临床治疗提供依据。

3. 安罗替尼抗肿瘤治疗的作用机制

3.1. 抑制肿瘤血管生成

肿瘤生长需要形成的新生血管支持，血管生成在促进肿瘤生长和转移方面的关键作用已在科学上得到充分证实 [18] 。快速生长的肿瘤局部缺氧，刺激了肿瘤细胞分泌多种促血管生成生长因子(VEGF、PDGF、FGFR)，从而产生了肿瘤新生血管 [19] [20] 。数据显示安罗替尼对VEGFR2和VEGFR3的抑制性极高，其半数抑制浓度(IC50)值分别为0.2、0.7 nmol/L [21] ；其抑制VEGFR2/3的能力远超舒尼替尼近20倍 [22] 。同时，安罗替尼针对PDGFR和FGFR通路具有同样强的抑制能力。因此，与其他抗VEGF药物相比，安罗替尼能够同时抑制三条与血管形成相关的信号通路，全方位抗肿瘤新生血管生成 [7] 。

3.2. 抑制肿瘤细胞增殖

安罗替尼阻断c-Kit相关信号通路的方法是抑制ERK及AKT等激酶的磷酸化，从而实现直接抑制肿瘤的作用 [22] 。安罗替尼通过双重阻断MET和VEGFR2的磷酸化及抑制下游信号通路激活以抑制骨肉瘤细胞生长、转移和血管生成 [23] 。安罗替尼通过PI3K/AKT/mTOR途径在Ph染色体阴性和阳性急性B淋巴细胞白血病中发挥有效作用 [24] 。通过抑制结直肠癌AKT/ERK信号通路达到抗癌目的 [25] 。通过上调miR-33b抑制PI3K/AKT信号通路来抑制HeLa增殖、迁移侵袭 [26] 。

4. 安罗替尼在不同类型肿瘤中的疗效

4.1. 卵巢癌

卵巢癌年发病率在女性生殖系统肿瘤中名列前茅，仅位于子宫颈癌和子宫体癌之后。国家癌症中心发布的最新数据显示，卵巢癌年新发病例数为57,200例，年死亡病例数为27,200例，粗发病率为8.47/10万，粗死亡率达4.04/10万 [1] 。而安罗替尼在卵巢癌治疗的使用中展现出了其优越性。

4.1.1. 安罗替尼单药治疗

Wang等 [27] 的研究，是有关安罗替尼单药治疗铂耐药复发/难治性卵巢癌的一项II期临床研究(ChiCTR2000029654)，在2022年的SGO大会上以口头汇报形式进行了报道。这项研究纳入了33名高级别浆液性性腺卵巢癌(包括输卵管癌和腹膜癌)患者，其中32例患者进行了评估。ORR为31.2% (95%CI: 16.1~50.0)，DCR率为75.0% (95%CI: 56.6~88.5)。中位PFS为5.1个月(95%CI: 3.9~6.3)。没有达到中位OS。最常见的不良事件为1级或2级，包括高血压(42.4%)、乏力(24.2%)、手足综合征(27.3%)等，3级AE仅包括心肌梗死(4.76%)和尿潜血(4.76%)。并未观察到高AE和治疗相关性死亡。安罗替尼单药治疗显示出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。由于数据样本较少仍需要更多的数据进一步的证明安罗替尼疗效及安全性。

4.1.2. 安罗替尼联合化疗

诸多研究表明，安罗替尼有良好的疗效和安全性，无论是在卵巢癌一线治疗还是铂类耐药/难治性卵巢癌。

Liu等 [28] 的研究是一项前瞻性、单臂、开放标签的II期临床试验，评估了安罗替尼联合化疗(铂类和紫杉醇)的有效性和安全性，并继续作为卵巢癌初级治疗的维持治疗。根据纳排标准共纳入了17例女性患者，CR、PR、PD、SD发生率分别为0%、58.8%、23.5%和17.6%。ORR为58.8% (10/17; 95%CI: 32.9~81.6)，DCR为82.4% (14/17; 95%CI: 56.6~96.2)。此外，卵巢癌伴转移灶的ORR分别为50% (6/12; 95%CI: 21.1~78.9)，不伴转移灶的ORR为80% (4/5; 95%CI: 28.4~99.5)。中位PFS为11.8个月(95%CI: 4.5~19.1)。发生的不良事件多为1~2级，包括高血压(58.8%)、口腔黏膜溃疡(35.2%)、手足综合征(35.2%)和血小板减少(17.6%)。只有2例高血压(11.8%)和3例口腔黏膜溃疡(17.6%)为3级。在这17例患者中仍没有观察到高AE。在晚期卵巢癌患者的一线治疗中，安罗替尼联合化疗疗效良好，药物毒性低。面对无转移灶的患者时疗效更显著，但由于试验纳入病例样本较少，且14例均IIIC期或IV期，其疗效及安全性仍然需要验证。

Yao等 [29] 开展的一项回顾性研究经病理确诊且对铂类耐药或难治性晚期卵巢癌患者14例，给予安罗替尼联合小剂量依托泊苷胶囊治疗。部分缓解(PR)患者7例，疾病稳定(SD)患者5例，2例患者进展(PD)，总有效率(ORR)为50.0% (7/14)，疾病控制率(DCR)为85.7% (12/14)。中位无进展生存时间(PFS)为6个月(95%CI: 0.0~12.7)。14例患者中乏力、腹胀和食欲下降的发生率100%，高血压的发生率为35.7%，均为1-2级。均为安罗替尼不良反应。口腔黏膜炎发生率为21.4%，1例为3级黏膜炎。白细胞下降的发生率为64.7%，1例患者3级，1例患者4级，减少依托泊苷服药时间(7d)后降为1级；1例患者因4周期后出现2级窦性心动过缓停止该方案治疗。因此，对于多线治疗的晚期卵巢癌患者口服安罗替尼联合依托泊苷胶囊疗效可，药物毒性可控。仍旧由于样本量小，且属于回顾性临床研究，无对照组，只得通过大规模、前瞻性临床研究来证实。Chen等 [30] 的研究是一项单臂、单中心、开放研究的前瞻性II期临床试验(ChiCTR1800018192)，评估安罗替尼联合培美曲塞以及安罗替尼单药继续作为维持治疗的有效性和安全性。此实验样本为27名铂耐药复发和铂难治性卵巢癌患者。22名患者接受了最佳总体反应评估，安罗替尼联合化疗组ORR为33.3% (95%CI: 15.6~55.3)；DCR为100% (95%CI: 85.8~100.0)。中位PFS为9.3个月(95%CI: 5.5~13.2)。大多数不良反应为1/2级，主要有手足综合征(29.6%)、高血压(25.9%)、过敏性皮疹(33.3%)、疲劳(25.9%)。5例患者出现3~4级不良事件，包括1例3级蛋白尿，1例3级腹水增加，1例4级血红蛋白减少，1例为3级疲乏，1例为3级肢体水肿。针对这些接受过化疗的患者，安罗替尼联合培美曲塞显示出良好的疗效，且安全性可控。

4.1.3. 安罗替尼联合PARP抑制剂

ANNIE研究 [31] 是一项在中国开展的多中心、单臂、II期临床试验，旨在评估PARP抑制剂尼拉帕尼和抗VEGF药物的组合在铂类耐药复发性卵巢癌患者中的疗效和可靠性。这是ANNIE研究的最终疗效及安全性报告，共有36名患者接受了治疗并进行了评估。1例达到CR，19例达到PR，ORR为55.6% (95%CI: 38.1%~72.1%)。目前已达到中位PFS，为8.3个月(95%CI: 5.86~10.81)。尚未达到中位OS。最常见的药物相关不良事件为高血压(55.0%)，白细胞减少(45.0%)和手足综合征(42.5%)，最常见的3/4级事件是中性粒细胞减少(17.5%)、高血压(12.5%)和贫血(12.5%)。无治疗相关死亡记录。研究结果显示，在铂类耐药复发性卵巢癌患者的治疗过程中，尼拉帕尼联合安罗替尼治疗有良好的抗肿瘤活性和可耐受的药物毒性。卵巢透明细胞癌是一种较少见的上皮性卵巢癌(EOC)亚型。目前针对这些少见的卵巢癌的靶向治疗进展有限。CC-ANNIE试验 [32] 是一项单臂、单中心、探索性II期试验。旨在评估尼拉帕尼联合安罗替尼在铂类耐药卵巢透明细胞癌患者中的抗肿瘤活性和不良反应，其主要终点是ORR。目前研究正在进行当中，期待能够有好的结局。

4.1.4. 安罗替尼联合PD-L1抑制剂

Jin等 [33] 的关于安罗替尼联合PD-1抑制剂治疗晚期上皮性卵巢癌的回顾性研究，研究结果显示：ORR为36.4% (95%CI: 20.4~54.9)，DCR为81.8% (95%CI: 64.5~93.0)。中位PFS和OS分别为7.6个月(95%CI: 3.1~12.1)和19.6个月(95%CI: 15.1~24.1)。常见不良反应为疲劳(66.7%)、恶心和呕吐(54.5%)、高血压(48.5%)和腹泻(39.4%)。后线治疗晚期上皮性卵巢癌时安罗替尼联合PD-1抑制剂表现出较好的疗效和可耐受的药物毒性。Lan等 [34] 的ACTION研究内容是安罗替尼联合PD-L1抑制剂TQB2450治疗铂耐药复发或难治性卵巢癌的多中心单臂Ib期研究，共有34名患者接受治疗并评估，客观缓解率(ORR)为47.1%，疾病控制率为97.1%。中位缓解时间(DOR)尚未达到，61.3%的患者有至少8个月的DOR。中位无进展生存期(PFS)为7.8个月，中位总生存期(OS)尚未达到。PD-L1阳性组的ORR为25.0%，而PD-L1阴性组的ORR为92.9%。70.6%的患者发生治疗相关的3级或4级不良事件(AE)，最常见的是高血压(29.4%)和手足综合征(29.4%)。在治疗铂类耐药或难治性卵巢癌患者时安罗替尼联合TQB2450显示出了疗效良好和安全性可控。以上研究结果体现了，安罗替尼联合PD-L1抑制剂治疗卵巢癌有较好的疗效及安全性。

4.2. 子宫颈癌

宫颈癌年新发病例数为119,300例，粗发病率为17.69/10万，年死亡病例数为37,200例，粗死亡率达5.52/10万 [1] ；是妇科常见的恶性肿瘤之一，发病率高居我国女性恶性肿瘤第二位。在子宫颈癌的治疗中同样有诸多关于安罗替尼的研究。

4.2.1. 安罗替尼单药治疗

在一项安罗替尼单药作用于既往接受二线及以上治疗后复发或转移性宫颈癌的有效性和安全性的前瞻性单臂开放标签的II期临床试验中 [35] ，40例(40/41, 97.5%)患者接受了治疗并评估。接受安罗替尼治疗的患者中位PFS和OS分别为3.2个月和9.9个月。ORR为24.4% (95%: 12.4~40.3)。DCR为58.5% (95%: 42.1~73.7)。大多数不良事件为1、2级主要包括贫血(29.3%)、手足综合征(26.8%)等，高级别不良事件(3级)包括尿白细胞阳性(9.8%)、血尿(4.9%)和高血压(2.4%)。这是评估安罗替尼在中国复发或转移性子宫颈癌患者中的疗效和安全性的第一项研究。此项研究表明，安罗替尼作用持久，且安全性可控。

4.2.2. 安罗替尼联合化疗

Tan等 [36] 纳入了43名一线治疗失败的复发转移的子宫颈癌，单用组(n = 13)患者接受安罗替尼单药治疗，化疗组(n = 15)患者接受单纯化疗，联合组(n = 15)安罗替尼联合化疗(紫杉醇联合顺铂)。与化疗组相比，联合组DCR显著受益(93.33% vs 40.00%, P = 0.005)，且中位无进展生存期(PFS)明显延长(8.5个月vs 4.0个月；HR0.29，95%CI：0.12~0.69，P < 0.001)，联合组较单用组中位PFS也显著延长(8.5个月vs 4.6个月；HR0.45，95%CI：0.18~1.10，P = 0.037)。最常见的不良反应为1级和2级，包括高血压、贫血和乏力，3级不良反应为高血压(单用组1例，联合组2例)和贫血(联合组2例)，无更高级别不良反应发生。结合上述数据，安罗替尼联合化疗对于进展期子宫颈癌的有较好的治疗效果及可控的安全性。

4.2.3. 安罗替尼联合PD-L1抑制剂

Xu等 [37] 开展了一项多中心、前瞻性单臂II期临床试验(ALTER-C201研究)，关于安罗替尼联合信迪利单抗治疗PD-L1阳性复发、持续性、复发性或转移性的子宫颈癌的疗效和安全性。共纳入42例患者治疗，ORR为54.8% (95%CI: 38.7~70.2)。其中39例患者可评估，ORR为59.0% (95%CI: 42.1~74.4)，DCR为94.9% (95%CI: 82.7~99.4)。目前已达到中位PFS，为9.4个月(95%CI: 8.0~14.6)，尚未达到中位OS。最常见的治疗相关不良事件是甲状腺功能减退(33.3%)、天冬氨酸氨基转移酶水平升高(21.4%)和高血压(19.0%)。对既往化疗失败的晚期复发转移子宫颈癌患者，安罗替尼联合信迪利单抗作为二线或晚期治疗方案显示出良好的疗效及安全性。Zhen等 [38] 一项关于替雷丽珠单抗联合安罗替尼用于一线标准治疗后复发宫颈癌的前瞻性、单臂、II期临床研究，其ORR为31.3% (95%CI: 17.3~58.7)，DCR为95.73% (95%CI: 73.0~98.9)。尚未达到中位PFS和OS。此外，所有患者都有治疗相关的不良事件(TRAEs)。以高血压最为常见(12.9%)，手足综合征(9.3%)和腹痛(3.0%)。该研究计划入组32例患者，目前入组17例患者。研究目前数据表明其疗效和安全性良好。期待新的数据更新，进一步的结果展现。

4.3. 子宫体癌

子宫体癌，是发生于子宫内膜的上皮恶性肿瘤，是女性生殖道恶性肿瘤之一，好发生于围绝经期及绝经后妇女。多项关于子宫体癌的研究正在开展中。

4.3.1. 安罗替尼单药治疗

Cui等 [39] 回顾性研究安罗替尼单药在二线治疗后的复发性或转移性子宫内膜癌中的疗效及安全性。44例(78.6%)患者接受单药治疗并评估，ORR为40.9%，DCR为72.7%。中位PFS和OS分别为6个月(95%CI: 4.89~7.11)和13.3个月(95%CI: 9.94~16.61)。3/4级不良事件分别为高血压(10.7%)、疲劳(7.1%)、手足综合征(7.1%)等。研究表明，针对复发性或转移性子宫体癌的患者安罗替尼的疗效和安全性良好。

4.3.2. 安罗替尼联合化疗

Taurin等 [40] 的研究发现，治疗面对常规卡铂和紫杉醇组合无反应的子宫体癌方面安罗替尼显示出了卓越的疗效。在临床试验中，安罗替尼联合铂类和/或紫杉醇化疗疗效显著。在一项评估安罗替尼在复发转移性子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌的有效性和安全性的IB/IIA期前瞻性临床研究中 [41] ，19名子宫体癌受试患者的客观缓解率(ORR) 58%，疾病控制率(DCR)为79%；安罗替尼联合标准铂类加/或紫杉醇化疗治疗效果更显著。

4.3.3. 安罗替尼联合PD-L1抑制剂

一项关于安罗替尼联合信迪利单抗在复发晚期子宫内膜癌的安全性及有效性的前瞻性、单中心、单臂II期临床试验 [42] ，共有23名患者接受治疗。ORR和DCR分别为73.9% (95%CI: 51.6~89.8)和91.3% (95%CI: 72.0~98.9)，4例CR和12例PR。中位随访15.4个月(95%CI: 12.6~18.3)，中位PFS未达到，6个月PFS率为76.7%，12个月PFS率为57.1%。半数患者观察到治疗相关的3/4级不良事件，多数不需要住院。这是首个TKI联合PD-1单抗治疗中国晚期/复发性子宫内膜癌的前瞻性研究。初步研究结果表明，在面对子宫体癌时信迪利单抗联合安罗替尼表现出较好的疗效及可耐受的药物毒性。2022年，在ESMO会议上，一项临床研究 (TQB2450-II-08)进行了报道 [43] ，研究纳入30例子宫体癌患者，ORR33.3%，DCR76.67%，mPFS6.6个月。3级不良反应为高血压(20.63%)、手足综合征(6.35%)。截止2022年2月18日，已经入组29例患者。目前研究结果表明在治疗复发、转移性晚期子宫体癌中，TQB2450 (PD-L1抗体)联合安罗替尼疗效和安全性良好。期待更多人群的入组及数据结果的更新。

5. 总结与展望

安罗替尼目前已经被证实在多种恶性实体肿瘤中给患者带来了生存获益。其在妇科肿瘤治疗的优越性经多项临床研究已有一定的体现。但是，相关研究仍不完善：① 安罗替尼归属于靶向药物，长期应用导致耐药发生的机制机理尚不明确；② 目前关于安罗替尼治疗妇科肿瘤相关临床试验缺乏大型临床试验。期待随着安罗替尼逐渐广泛应用于临床，可以得到更多数据支持，可以有越来越多的患者能够从中获益。

NOTES

^*通讯作者。