塞来昔布在消化道肿瘤中的治疗研究进展

Progress in the Treatment of Celecoxib in Digestive Tract Tumors

摘要: 炎症细胞参与肿瘤过程，促进肿瘤细胞生长、侵袭及转移。癌症组织中不仅存在环氧合酶-2的过表达且与肿瘤的不良预后有关。塞来昔布是一种COX-2选择性抑制剂，可通过多种分子机制干预肿瘤发展并减少耐药性的形成。作用靶点广，可抑制肿瘤细胞增殖、浸润、转移及肿瘤新生血管生成、诱导肿瘤细胞分化、促进凋亡、调节肿瘤免疫、逆转肿瘤细胞多药耐药，从而发挥良好的临床抗肿瘤效果。本文试图总结阐明塞来昔布在消化道肿瘤治疗和预防中的最新研究。

Abstract: Inflammatory cells are involved in the tumor process and promote the tumor cell growth, invasion, and metastasis. Overexpression of cyclooxygenase-2 is not only present in cancer tissues but also associated with poor prognosis of tumors. Celecoxib is a selective inhibitor of COX-2 that can in tu-mor development and reduces resistance formation through a variety of molecular mechanisms. Wide targets can inhibit tumor cell proliferation, infiltration, metastasis and tumor neoangiogene-sis, induce tumor cell differentiation, promote apoptosis, regulate tumor immunity, reverse multi-drug resistance of tumor cells, so as to play a good clinical anti-tumor effect. This paper attempts to summarize the latest studies elucidating celecoxib in the treatment and prevention of digestive tract tumors.

1. 引言

癌症发病率、死亡率逐年上升，相比于2020，预计2040年全球新发患者增长47% [1] 。化疗是肿瘤治疗的关键，但多药耐药性的产生及对肿瘤组织靶向性的缺乏，极大影响了患者的临床疗效。既往多项研究提出，炎症可能促进肿瘤的发生和发展 [2] 。炎性反应中的固有免疫及适应性免疫在肿瘤的发生、进展及转移中扮演着重要的角色 [3] 。环氧化酶-2是一种诱导型表达的蛋白酶，在肿瘤细胞中检测到其过度表达，与肿瘤的生成及浸润转移密切相关，抑制其表达可发挥良好的抗肿瘤效应 [4] 。塞来昔布是一种选择性的COX-2抑制剂，可抑制肿瘤新生血管生成、诱导细胞凋亡、逆转多药耐药及减轻细胞毒性，协同增强化、放疗效果，从而影响肿瘤的产生和进展 [5] 。塞来昔布已被广泛应用于消化道肿瘤的化学协助治疗及放疗增敏，其抗肿瘤活性成为近期研究的热点 [6] 。

2. 食管癌

我国是食管癌新发病例最多的国家，在食管癌组织中可检测到COX-2、MMP-14蛋白存在持续高表达，两者具有相关性 [7] 均与肿瘤的生长、侵袭及转移有关。下调COX-2的表达可使MMP-14蛋白表达下降，抑制肿瘤生长、侵袭性也随之降低 [8] 。一项试验研究了塞来昔布对食管癌细胞系侵袭作用的影响，采用细胞培养的方法：在5% CO₂恒温37℃培养箱环境中，将人食管癌EC109细胞加入，取其对数期细胞制备成10⁵/ml的单细胞悬液进行实验，ELISA法测定塞来昔布：(0 μmol/L、20 μmol/L、60 μmol/L、100 μmol/L)作用下EC109细胞胞内MMP-14蛋白的相对浓度，结果显示，EC109细胞被不同浓度塞来昔布组处理24 h后，MMP-14蛋白的表达水平，(0 μmol/L、20 μmol/L、60 μmol/L、100 μmol/L)组的结果分别为11.517 ± 0.881、7.905 ± 0.724、5.788 ± 0.750、3.663 ± 0.601，可见随着塞来昔布药物浓度递增，MMP-14蛋白相对浓度随之递减，说明MMP-14的表达可被COX-2抑制。Transwell侵袭试验结果显示，穿过小室基质胶的细胞数，(0 μmol/L、20 μmol/L、60 μmol/L、100 μmol/L)组的结果分别为258.200 ± 16.991、170.200 ± 12.498、85.600 ± 8.905、40.200 ± 8.585，可见EC109细胞的侵袭能力也呈浓度依赖性。以上实验结论与刘卫梅、易松 [9] 的研究结果相一致。

导致肿瘤细胞存活、增殖和侵袭的重要细胞途径由肝细胞生长因子(HGF)介导 [10] 。HGF的受体称为MET，与包括食道癌在内的几种癌症的进展和传播有关。COX-2和MET依赖性信号转导通路在癌症中具有功能性连接。非甾体抗炎药已被证明可以抑制HGF/MET依赖性信号转导，从而降低癌症的增殖和侵袭性。一项临床II期研究，将选择性COX-2抑制剂作为食管腺癌患者的新辅助治疗，结果表明，塞来昔布治疗4周显著下调COX-2和MET在体内的表达 [11] ，与未治疗的患者相比，在接受治疗的患者中观察到肿瘤特异性VEGF的表达显著降低，表明选择性COX-2抑制可能会显著降低食管腺癌的肿瘤侵袭性及有效减少食管腺癌细胞系的增殖和诱导细胞凋亡。更重要的是，无论是在体外还是在患者中，塞来昔布均下调COX-2和MET蛋白表达 [12] ，与未治疗的患者相比，在接受塞来昔布治疗的食管腺癌患者中，以及在患者的治疗前和治疗后水平的比较中，证明了这种下调 [13] 。

上述研究均为食管癌的预防及治疗药物的研究提供了依据。

3. 胃癌

胃癌发病率和死亡率位居前列 [14] ，确诊时多为晚期，因肿瘤广泛侵袭至周围组织而无法行根治性手术 [15] 。现阶段，治疗的关键仍为化疗及分子靶向治疗，可改善预后，获得良好的临床效果 [16] 。近期相关研究显示，胃癌患者中COX-2表达上升，与胃癌细胞的血管生成有关，与胃癌的恶性程度呈正比。研究证实COX-2抑制剂可通过抑制Notch1 [17] 、MAPK (丝裂原活化蛋白激酶)/COX-2信号通路 [18] 及下调VEGF-C (血管内皮生长因子)表达 [19] 等多种机制发挥作用，降低其表达可显著抑制胃癌细胞的增殖。

多药耐药相关蛋白(MRP)的表达与COX-2的高表达有关，COX-2抑制剂可抑制MRP的表达使患者的化疗耐药性降低，加强疗效 [20] 。金等 [21] 通过比较经塞来昔布干预的胃腺癌细胞、胃癌组织的基因表达谱，发现塞来昔布可通过抑制多个胃癌基因靶点发挥抗肿瘤作用。刘敏等 [22] 应用塞来昔布干预体外培养的人胃癌细胞，发现塞来昔布明显降低胃癌细胞中环氧合酶-2的表达，且能阻止癌细胞浸润转移，这与倪志壮等的研究成果相似。一项多中心随机病例对照研究中，招募了230名行根治性术后的晚期胃癌患者，并随机分为2组，对照组化疗方案采用氟尿嘧啶联合奥沙利铂(5-Fu、卡培他滨和替加氟)。实验组采用化疗联合塞来昔布，给药近5个月，直至最终化疗。根据治疗依从性和耐受性，辅助化疗共6个周期。结果显示，对于塞来昔布联合化疗组COX-2阳性的患者，3年OS (总生存期)为78%，DFS (无病生存期)为70%，显著高于对照组的66%和50%。表明塞来昔布联合化疗可显著延长晚期胃癌患者的3年OS和DFS，尤其是对COX-2表达阳性的患者治疗是安全有效的 [23] 。另一项病例对照研究中，按照病例入选标准筛选了60例经病理组织学确诊为晚期胃癌的患者，选取方案表柔比星、顺铂和5-Fu (ECF)联合塞来昔布进行化疗，结果：60例晚期胃癌患者均可进行疗效及不良反应评价，其中完全缓解0例、部分缓解15例(25.0%)、病情稳定38例(63.3%)、疾病进展7例(11.7)，疾病控制率为88.3%。中位缓解期6个月，中位生存期11个月。生活质量显著改善及改善28例(46.7)、稳定29例(48.3%)、下降3例(5.0%)。主要毒副作用为白细胞减少(51.7%)、贫血(48.3%)、肝功能损害(38.3%)和胃肠道反应(58.3%)。结果表明，接受塞来昔布联合ECF方案化疗后，对胃癌控制率、患者生存期和缓解期均高于单纯化疗。韩旭等 [24] 研究招募了80例接受腹腔镜根治术后的晚期胃癌患者并随机分为2组，一组接受塞来昔布联合FOLFOX4化疗，另一组行单纯化疗，6个周期后检测到塞来昔布联合化疗组的患者其血清中COX-2、VEGF水平明显降低，实验组有效率为77.5%，对照组有效率为42.5%。杨海劲的相关临床研究也得出同样结果，对比XELOX-C (卡培他滨、奥沙利铂联合塞来昔布)方案和XELOX，联合组治疗胃癌不仅效果好，而且复发率低于单纯化疗，在用药期间也未发现心血管不良反应，冉俊涛等 [25] 在研究中发现给胃癌患者术前短期使用塞来昔布后，发现胃癌患者组织中COX-2浓度有所下调，同时胃癌组织的增殖、侵袭及转移能力也被抑制。黄等 [26] 的相关临床研究发现，塞来昔布联合奥曲肽可提高胃癌患者术前E-cadherin (上皮细胞钙粘蛋白)和转化生长因子超家族成员NAG-1的表达，抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡，且并未明显增加药物不良反应。

以上研究均可证实塞来昔布与化疗及靶向治疗联用是治疗晚期胃癌患者的有效且安全的方法，可使晚期胃癌患者临床获益。

4. 结直肠癌

2018年全球共有180万例结直肠癌患者，88.1万人死亡，发病率占所有癌症的10.2%，死亡率占9.2% [27] 。塞来昔布被证实可抑制结肠癌细胞增殖、促进其凋亡 [28] ，Gurpinar等 [29] 和Arico等 [30] 的研究也得出同样结论。

血管生成是肿瘤和宿主细胞释放的正负血管生成调节因子之间不平衡的结果 [31] ，是肿瘤转移的中心途径。血管内皮生长因子对肿瘤生长产生多种影响，包括内皮细胞增殖和存活、刺激新生血管和抑制宿主免疫反应 [32] 。研究显示，较高的血清VEGF与结直肠癌患者的预后不良有关 [33] 。一项临床研究的参与者接受FOLFIRI方案联合塞来昔布治疗，通过与单独使用FOLFIRI方案治疗的患者进行比较来评估该组合的疗效和副作用。结果显示使用RECIST标准将塞来昔布添加到FOLFIRI方案中诱导ORR和DCR的统计学显著增加 [34] ，与接受安慰剂治疗的患者(61%)相比，在局部晚期直肠癌患者的术前放化疗中加入塞来昔布可产生更好的反应(35%)。与FOLFIRI方案相比，联合塞来昔布组诱导血清VEGF水平有统计学意义的降低，因此塞来昔布可能作为抗血管生成剂。上皮衍生的中性粒细胞活化肽78 (ENA78/ CXCL5)是CXC型趋化因子家族的成员，与晚期肿瘤的分期及预后相关 [35] ，在致瘤基因和癌症进展中发挥重要作用，通常，与FOLFIRI方案相比，联合塞来昔布组的所有转移性结直肠患者的CXCL5血清水平趋于显著降低，表明塞来昔布可以通过降低CXCL5血清水平来抵消癌症进展。

前列腺素E2 (PGE2)是肿瘤微环境(TME)中最重要的炎症因子之一，与癌细胞的生长、浸润、血管生成、免疫逃逸有关。TME中的PGE2通过多种方式主动触发肿瘤免疫逃避，导致免疫治疗反应欠佳。如使用COX-2抑制剂来抑制PGE2的免疫抑制，则会增强或逆转免疫检查点抑制剂(ICI)的反应。塞来昔布与PD-1抑制剂联合使用可提高后者的免疫疗效，通过COX-2/PGE2途径提高损伤相关的分子模式的释放，加强化疗药物诱导免疫原性细胞死亡的作用，从而激活免疫细胞，提高临床疗效 [36] 。一项来自中山大学附属第六医院Ⅱ期临床研究，在新辅助治疗中使用特瑞普利单抗联合或不联合塞来昔布用于错配修复缺陷或微卫星不稳定高、局部晚期结直肠癌(PICC)患者 [37] ，结果显示出良好的耐受性和病理缓解率，其中联合组17例患者中15例(88% [95%Cl: 64~99])达到了病理学完全缓解，特瑞普利单抗单药组治疗中，17例中11例(65%)达到病理学完全缓解，提示联合组治疗与更高的病理完全缓解率和可接受的安全性相关，因此，PD-1抑制剂联合塞来昔布是局部晚期结直肠癌新辅助治疗的潜在选择。

结肠癌的发生及发展与Wnt信号通路的异常激活密切相关 [38] 。C-myc基因为Wnt信号通路的靶基因 [39] ，抑制Wnt信号通路可减少其表达 [40] 从而抑制肿瘤的生成及转移。一研究结果显示，随着塞来昔布药物浓度的增加及作用时间(24、48和72 h)的延长，对结肠癌的生长抑制率逐渐增高，β-catenin蛋白的表达逐渐减弱，C-myc mRNA的表达也随其浓度的增加而递减，表明塞来昔布对结肠癌细胞的抑制具有时间及剂量依赖性 [41] 。

总体而言，塞来昔布耐受性良好，为转移性结直肠癌患者的辅助治疗提供了新思路。

5. 总结

不同的癌症具有不同的生物学特征，并且治疗方案表现出异质性，所以COX-2抑制剂抗肿瘤的发挥空间很广，明确哪些潜在患者群体能从塞来昔布靶向抗癌治疗中受益将是后续研究的一大重点。