中药调节IL-23/Th17通路防治银屑病的研究进展

Research Progress on the Regulation of IL-23/Th17 Pathway by Traditional Chinese Medicine in the Prevention and Treatment of Psoriasis

摘要: 银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病。根据流行病学调查显示，其患病率呈上升趋势。白细胞介素23 (IL-23)/辅助性T细胞17 (Th17)通路在银屑病发病中起重要作用，目前被广泛用于银屑病的研究。大量的分子生物学实验表明，中药单体或有效成分、中药复方可通过调节IL-23/Th17通路，影响相关细胞因子和转录因子，以达到减轻银屑病炎症反应、恢复正常机体免疫功能。综述近年来中药单体及中药复方通过调节IL-23/Th17通路治疗银屑病的相关研究成果，以期为中药研发及临床防治提供新的思路。

Abstract: Psoriasis is a common chronic inflammatory skin disease. According to the epidemiological survey, its prevalence is on the rise. The interleukin-23 (IL-23)/Helper T cell 17 (Th17) pathway plays an important role in the pathogenesis of psoriasis and is widely used in the study of psoriasis. A large number of molecular biology experiments have shown that TCM monomeric or active components and TCM compounds can affect related cytokines and transcription factors by regulating IL-23/Th17 pathway, so as to reduce inflammation in psoriasis and restore normal immune func-tion. In order to provide new ideas for TCM research and development, clinical prevention and treatment, the recent research results of TCM monomer and TCM compound in the treatment of psoriasis by regulating IL-23/Th17 pathway were reviewed.

1. 引言

银屑病是临床常见的一种慢性炎症性皮肤病，以局限或广泛分布的鳞屑性红斑或斑块为特征 [1] 。银屑病引起的皮肤外观的改变、病情反复发作，严重危害患者的健康和生活质量。我国1984年银屑病患病率为0.123% [2] ，2008年患病率为0.47% [3] ，以上数据表明我国银屑病整体患病率呈上升趋势。目前，银屑病的发病因素尚未完全明确，但随着对银屑病发病因素的深入研究，发现免疫细胞和细胞因子的相互作用是其发病的关键因素 [4] ，其中又以白细胞介素23 (IL-23)/辅助性T细胞17 (Th17)通路为基点的免疫机制对银屑病的发生最为重要 [5] 。所以目前治疗银屑病的主要趋势是基于IL-23/Th17通路，研发与其相关细胞因子的抗体类生物制剂，阻断IL-23/Th17通路活化，减轻炎症反应，从而达到治疗银屑病的目的 [6] 。大量的研究表明中药单体或有效成分、中药复方可通过直接或间接调节IL-23/Th17通路，影响相关细胞因子和转录因子，阻断IL-23/Th17通路的活化，减轻炎症反应，从而发挥治疗银屑病的作用。因此，本文就中药单体及中药复方调节IL-23/Th17通路治疗银屑病研究进展进行综述，以期为中药研发及临床防治提供新的思路。

2. IL-23与Th17细胞的关系

IL-23是主要由活化的树突状细胞和巨噬细胞等分泌释放的一个与IL-12的p35亚基有关的新序列p19亚基和IL-12的p40亚基结合所形成的一种具有生物活性的复合细胞因子 [7] [8] 。其通过N端免疫球蛋白结构域与IL-23R受体特异性结合来发挥促炎作用 [9] 。IL-23R是由IL-12家族的共受体IL-12Rβ1和IL-23分子特异性受体IL-23Rα两部分构成，其与IL-23特异性结合后，首先激活酪氨酸激酶2 (Tyk2)和Janu激酶2 (JAK2)，然后激活转录因子3 (STAT3)和STAT4信号通路，最终调节相关基因的表达 [10] 。

Th17细胞是新近发现的一种具有独立分化和调节机制的新型CD4⁺T细胞，Th17细胞在介导炎症反应和自身免疫性疾病中通过释放多种细胞因子发挥重要作用 [11] 。其主要分泌的IL-17是具有多种生物学功能的炎性细胞因子，共有IL-17 (A~F)六个亚型 [12] 。IL-17通过与相应的特异性受体结合来诱导角质形成细胞、树突状细胞等细胞增殖分化，加剧皮肤炎症反应，从而构建和维持银屑病免疫反应和炎症表型 [13] 。此外，Th17细胞分泌释放的IL-12、IL-22和IL-9等细胞因子，都能通过与角质形成细胞上的相应受体结合，促进炎症反应；同时还触发细胞因子和趋化因子配体20 (CCL20)激活T细胞发生免疫应答，形成持续和放大的炎症环路 [14] 。

IL-23能刺激Th17细胞的增殖和维持。IL-23与受体IL-23R特异性结合首先激活STAT3信号，然后激活Th17细胞分化相关维甲酸相关孤核受体γt (RORγt)的表达，同时增加Th17细胞分泌释放IL-17的水平，最终促进炎症反应 [15] 。由于银屑病中的活化的树突状细胞和角质形成细胞分泌大量的IL-23，从而刺激Th17细胞分泌释放IL-17和IL-22，IL-22能直接促进角质形成细胞的异常增殖分化 [16] 。此外更为重要的是IL-17又能促进角质细胞分泌出多种炎性细胞因子，其中包括最重要的IL-23，IL-23与Th17细胞膜上受体IL-23R特异性结合，促进Th17细胞分化与增殖，Th17细胞分泌的IL-17与IL-23/Th17通路形成循环免疫调节机制 [17] [18] 。

3. IL-23/Th17通路与银屑病的关系

IL-23/Th17通路在多种自身免疫性疾病和炎性反应疾病中发挥重要作用。随着近年来对IL-23/Th17通路深入研究，大量的研究表明IL-23/Th17通路是银屑病发病中的重要因素。

1998年有研究发现银屑病皮损组织中的p40亚基的表达升高 [19] 。又因为IL-12由P35亚基和P40亚基构成，所以最初银屑病被认为是由IL-12驱动Th1细胞引起的免疫介导疾病 [20] 。后来发现银屑病皮损组织中的p40亚基表达上升不是因为IL-12，而是因为IL-23分泌增加 [21] 。2007年国外学者在研究自身免疫性疾病时发现并提出银屑病发病的“IL-23/Th17通路”理论 [16] [22] 。

有研究表明银屑病患者血清中的IL-23和Thl7细胞相关细胞因子水平显著高于正常人，它们的含量与疾病严重程度呈正相关，提示在银屑病发病中IL-23和Th17细胞相关细胞因子发挥着重要作用 [23] 。动物实验显示咪喹莫特诱导小鼠银屑病样皮损的形成与IL-23/Th17细胞及其相关细胞因子密切相关，呈现出先升后降的动态变化 [24] 。目前临床基于IL-23/Th17通路开发的IL-23抑制剂、IL-17抑制剂等靶向药物治疗银屑病效果显著 [25] [26] [27] 。以上研究结果均证实了IL-23/Th17通路是银屑病的关键发病机理。

4. 中药调节IL-23/Th17通路防治银屑病的研究

4.1. 中药单体或有效成分调节IL-23/Th17通路的研究

大量研究表明，白芍总苷、雷公藤多苷、紫草素、人参皂苷、松香、和厚朴酚、苦豆碱及土大黄提取物等中药单体及有效成分对银屑病中IL-23/Th17通路有明显的调节作用。这些中药成分通过调控Th17细胞及其相关免疫细胞，抑制相关炎性细胞因子IL-23、IL-17、TNF-α等的分泌；同时调控相关转录因子STAT3的表达，发挥调节免疫和炎症反应的治疗作用，改善机体的内环境，缓解银屑病病情。

在临床研究方面，吴先伟等 [28] 研究发现白芍总苷可明显降低银屑病患者血清中IL-17和IL-23水平，抑制Th17细胞分化，恢复机体免疫功能。Gaelle等 [29] 研究提示雷公藤多苷可通过抑制Th17细胞相关因子IL-17及IL-23的表达发挥对银屑病的治疗作用。行敏等 [30] 研究表明紫草素治疗银屑病的机制可能是通过抑制角质形成细胞中IL-6及IL-23的表达及影响Th17细胞形成、活化而实现的。

在实验研究方面，王雾等 [31] 研究提示人参皂苷治疗银屑病模型小鼠可能与下调IL-23、IL-17，抑制JAK1/2-STAT3活化有关。孙丹等 [32] 研究发现，银屑平片(松香)对银屑病样小鼠皮损具有改善作用，能抑制炎症因子IL-17和IL-23分泌，上调皮损组织PPARγ表达，其可能通过激活PPARγ，抑制IL-23/IL-17炎症轴发挥治疗作用。钟淇滨等 [33] 研究提示厚朴酚能剂量依赖性地抑制炎症通路IL-17/IL-23、JAK/STAT3、TNFα、NF-κB的表达，从而延缓咪喹莫特诱导小鼠银屑病的进展。周海峰 [34] 研究表明苦豆碱能明显改善IMQ诱导的银屑病皮肤损伤，其作用机制可能是调控IL-23/Th17轴，抑制IL-6，IL-23，IL-17等炎性细胞因子的表达，减轻炎症反应。热比姑丽·伊斯拉木等 [35] 研究表明，土大黄提取物能使TGF-β1和NRP-1表达升高或增强，调节咪喹莫特诱导银屑病小鼠模型IL-23/IL-17轴，从而改善银屑病表皮免疫功能紊乱。

4.2. 中药复方调节IL-23/Th17通路的研究

近年来中药复方治疗银屑病取得有效成果。现临床研究发现具有清热解毒、养血润燥、凉血消斑功效的中药复方治疗寻常型银屑病疗效显著，这正好与银屑病主要致病因素外感、血热、毒蕴相统一 [36] 。动物实验表明具有清热解毒、凉血活血、养血疏风功效的中药复方能够减轻银屑病炎症反应，改善小鼠银屑病样皮损。这些中药复方对银屑病中IL-23/Th17通路有明显调节作用，可能通过抑制Th17细胞的分化，降低IL-17，IL-23的水平；同时调控相关转录因子(STAT3、RORγt)的表达，进而调节IL-23/Th17免疫应答通路，恢复正常免疫功能。

在临床研究方面，王丽等 [37] 研究发现清营汤可能通过调控转录因子STAT3和RORγt，的表达，调节IL-23/Th17通路及相关细胞因子水平，达到改善银屑病患者皮损状况，提高患者生活质量的目的。李红等 [38] 研究表明清热解毒汤可能通过降低细胞因子IL-17和IL-23水平发挥治疗银屑病的作用。杨登科等 [39] 研究发现加味净屑饮可能通过抑制Th17细胞分化，降低细胞因子IL-17、IL-23水平来发挥治疗银屑病的作用。张绚辉等 [40] 研究表明重楼凉血克银方通过抑制或降低患者血清IL-17、IL-23等细胞因子的表达和分泌，调节IL-23/Th17/IL-17免疫应答通路，从而达到治疗疾病的目的。

在实验研究方面，安月鹏等 [41] 研究发现，蜈蚣败毒饮可降低银屑病小鼠皮损中Th17细胞因子IL-17A、IL-23、STAT3、RORγt的基因表达。结合该研究组前期成果推测蜈蚣败毒饮可能通过降低皮损中IL-17和IL-23蛋白表达，从而调节IL-23/Th17通路平衡，达到治疗银的目的 [42] [43] 。黄港等 [44] 研究发现，透表合营解毒汤能降低银屑病小鼠血清中IL-23、IL-17A、IL-6及TNF-α等细胞因子的水平。结合该研究组前期成果推测透表和营解毒汤可能是通过调节IL-23/Thl7通路及相关因子水平而达到治疗的作用 [44] [45] 。张朋月等 [46] 研究发现，泻肝凉血解毒方可通过抑制Th17细胞功能和降低炎性因子IL-17、IL-23、CCR6的水平，调节失衡的IL-23/Th17细胞轴，减轻银屑病的炎性反应起到治疗作用。李宁飞等 [47] 研究表明，活血解毒方汤药可通过调节IL-23的水平，抑制Th17类炎症因子表达，从而阻断IL-23/Th17轴的活化治疗银屑病。

5. 总结

诸多证据表明，IL-23/Th17通路在银屑病发病中起重要作用，是银屑病的重要调节位点。现整理总结文献发现，白芍总苷、雷公藤多苷、紫草素、人参皂苷、松香、和厚朴酚、苦豆碱及土大黄提取物等中药单体及有效成分，可能通过调节IL-23/Th17通路来减轻银屑病炎症反应。中药复方也可通过发挥清热解毒、养血润燥、凉血消斑功效，进而调节IL-23/Th17通路，恢复机体正常免疫功能。本文通过整理总结发现，中药干预银屑病IL-23/Th17通路主要通过以下机制，一是通过降低IL-23的表达水平来调节Th17细胞分化和增殖，从而降低IL-17、IL-22等炎性细胞因子的分泌和释放，阻断IL-23/Th17通路的活化使银屑病皮损得到改善；二是通过调控转录因子STAT3和RORγt的表达来调节Th17细胞及相关细胞因子的水平，进而调节IL-23/Th17通路，减轻炎症反应，恢复正常免疫调节机制。中药调节IL-23/Th17通路治疗银屑病已取得较大进步，说明IL-23/Th17通路可作为中药干预银屑病的重要靶点，但由于中药及中药复方的成分复杂，中药靶向调控IL-23/Th17通路的安全性，以及与其他信号通路的联系有待深入研究。