血清胱抑素C、尿酸与不同射血分数慢性心衰患者相关性研究进展

Research Progress between Cystatin C Levels and Uric Acid of Heart Failure Patients with Different Left Ventricular Ejec-tion Fractions

摘要: 慢性心力衰竭是心血管疾病发展到晚期的一种复杂临床综合征，其5年生存率与恶性肿瘤相似，已成为危害人类健康的主要疾患之一。现阶段，临床诊断慢性心力衰竭的实验室指标仍以脑钠肽为主，随着临床研究的深入，血清胱抑素C及尿酸为心力衰竭的早期诊断带来新的曙光。本文综述了心力衰竭诊断的参考指标，以期为临床诊断慢性心力衰竭提供参考依据。

Abstract: Chronic heart failure is a complex clinical syndrome in the late stage of cardiovascular disease. Its 5-year survival rate is similar to that of malignant tumors. It has become one of the major diseases endangering human health. At this stage, the laboratory index of clinical diagnostics of chronic heart failure is still based on B-type Natriuretic Peptide. With the deepening of clinical research, cystatin C levels and uric acid bring new dawn to the diagnostics of heart failure. This article reviews the diagnostics for heart failure, in order to provide reference for clinical diagnostics of chronic heart failure.

1. 引言

心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)，是一种通常与动脉粥样硬化有关联的循环系统疾病 [1] 。CVD曾是发达国家最主要的死亡病因 [2] 。而由于我国国民心血管疾病危险因素中个体暴露显著增加，导致中国心血管疾病的发病人数持续增加 [3] ，据相关数据显示，在我国有2.9亿人群拥有现症心血管病，其中冠心病患者1100万，心力衰竭患者450万 [4] 。目前，CVD死亡占城乡居民总死亡原因的首位，农村为44.8%，城市为41.9% [5] 。而慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)是CVD类患者的发生与发展的最终结果，其特点为高发病率和高致死率。CHF成为当今世界最重要公共卫生问题之一 [6] 。随着我国经济与社会的发展，CHF的患病率也越来越高，成为人们关注的焦点之一 [7] 。且在当前的医疗条件下，心力衰竭的预后仍然很差，有研究证实，心力衰竭1年及5年死亡率分别高达20.2%及52.6% [8] 。据《2021年中国心血管病医疗质量报告》指出我国2020年心力衰竭住院患者，院内死亡率为1.6%，尽管较前些年有所下降，但死亡率仍高居不下 [9] 。《16ESC (欧洲心脏病学会)急、慢性心力衰竭指南》依据LVEF (左室射血分数)、BNP (脑利钠肽)水平及临床症状、体征等将心力衰竭分为三种类型：射血分数减低的心力衰竭(HFrEF, LVEF < 40%)、射血分数保留的心力衰竭(HFpEF, LVEF ≥ 50%)和射血分数中间值的心力衰竭(HFmrEF, LVEF 40%~49%)。许多国家和地区的相关学术组织制定了心衰的相关指南 [10] 。如何评价CHF患者的预后，尤其是不良心血管事件，成为研究热点课题。

研究表明，脑利钠肽(B-type Natriuretic Peptide, BNP)的优势在于反映心力衰竭的程度，心功能状态和预后，未经治疗者若BNP水平正常可基本排除心衰诊断，已接受治疗者BNP水平高则提示预后差，它被视为诊断CHF的“金标准”，但有一些研究表明，BNP对CHF的诊断受年龄、体重、肾功能等方面的影响 [11] [12] ，即特异性差，因此只是依靠BNP判断CHF的严重程度出现偏差是难以避免的。因此，有必要寻找更有意义的指标用于CHF患者的临床评估，以便能够更好地评价病情和治疗。CysC、UA与CVD的发生、发展存在密切的相关性 [13] 。欧洲心脏病学会，将CysC、UA推荐作为评估CHF患者不良预后的重要指标 [14] 。Silva等研究分析了1216例CHF患者的前瞻性数据，肾功能不全是常见的，通常在相对短的时间内恶化，不太可能显着恢复，预示着不良预后，肾功能损害与心力衰竭死亡率增加有关 [15] 。肾功能恶化是心力衰竭临床结果的另一个预测指标，Damman K等科学家研究了18,634名HF患者中有关于肾功能恶化与死亡率之间关系的8项研究。肾功能恶化的严重程度也与更高的死亡率相关。入院基线时肾功能受损的患者更容易发生进行性肾功能下降，并且出现肾功能恶化预测心衰患者的死亡率和住院率准确性要高得多 [16] 。目前血清CysC、UA在临床得到广泛应用，因此，本文通过血清CysC、UA与不同射血分数的慢性心力衰竭的相关性进行详细的阐述，为临床疾病诊断和预后评估提供良好的参考依据。

2. 血清胱抑素C与慢性心力衰竭

血清胱抑素C (cystatin C, CysC)是种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，人体有核细胞合成，以无组织特异性、产生率恒定为其特点。CysC在循环中只由肾小球滤过，于近曲小管被重吸收，最终会彻底被肾脏所代谢，因此被认为是评估肾小球滤过功能的理想生化标记物。CysC不受性别、体重、年龄、饮食、感染、激素治疗等外来因素的干扰 [17] 。CysC可早期评估肾功能的损伤，为敏感性指标，有研究提示，当出现急性肾损伤时，CysC浓度上升的比血肌酐(Scr)早 [18] 。同样有许多研究提示，CysC不仅能预测早期肾功能损伤，也参与心血管疾病的病理生理过程 [19] 。通过心室重构、氧化应激、炎症反应和动脉粥样硬化等机制合成分泌的CysC参与CHF患者病情的发生发展 [20] 。CHF患者往往出现心输出量下降，各组织及器官等灌注缺乏，机体不能满足代谢所需要的量，从而造成细胞变性、坏死量升高；炎症刺激反应、血管壁动脉硬化等均诱发半胱氨酸蛋白酶活性的升高，肾小球滤过率受损，导致消除的CysC下降，所以CysC水平升高。因此，肾脏跟心脏存在复杂双向关系，肾功可间接反应CVD的预后，是影响CHF患者长期预后的重要的指标。CysC浓度越高，CVD患者发生不良事件的风险同样也会增高 [21] [22] 。国外相关性研究证实，心脏结构改变的相关性指标CysC可独立于其它影响因素，当CysC水平增高，患者心腔随着扩大，心脏重量上升，从而导致CHF患者心室重构加重 [23] 。同样国内研究发现，CysC水平升高的患者，更容易发生左心结构改变 [24] ，促进心室重构进展，因此，CysC与CHF有密切关系 [25] 。田晓棠等 [26] 研究指出，不同病因的CHF患者CysC水平无明显的差异，但心功能分级不同的CHF患者CysC水平有显著的差异性，即CysC水平可跟随心功能分级的严重程度而增加，因此CysC可作为判断CHF患者病情进展的生物标记物。同样张少利等 [27] 也发现，CHF患者随着心功能等级上升，CysC水平逐渐增加，LVEF则逐渐降低。吴晓东等 [28] 发现当早期心功能受损时，BNP、CysC较患者LVEF、Scr等指标变化更加敏感，而且HFpEF患者的LVEDD水平较低，提示HFpEF组患者的心室重构较轻。洪冰等 [29] 发现，随着血清CysC升高，Scr，BUN和UA水平呈上升趋势，HFpEF的心力衰竭患者体内的CysC的表达与对照组的健康人比较，心衰患者的表达比健康人多。且随着心功能分级的升高而升高，与NT-ProBNP、LVEDD有良好的协同性，表明CysC可以联合心功能指标评估心功能状态及反映心室重构程度。Huerta等 [30] 检查了140例HFpEF组高血压患者，发现随着CysC的增高，血管的舒张功能越差，且结果独立于肾功而存在。余碧菁等 [31] 发现，HFrEF的心衰患者CysC水平升高，且随着心衰程度加重而增加，其水平与 NT-proBNP、LVEDD、LVESD呈正相关，与LVEF呈负相关，而与心力衰竭病因无明显相关。而目前关于CysC与HFmrEF的心力衰竭相关研究甚少，尚未得出有效结论，此方面的空缺需研究人员进一步探究。

3. 尿酸与慢性心力衰竭

尿酸(uric acid, UA)是嘌呤降解的最终产物之一，黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase, XO)则在这一过程中起到最关键的作用，它是催化嘌呤代谢形成尿酸过程中的关键酶，因此尿酸的代谢与XO活化有着密切的相关性。有研究发现尿酸与心力衰竭(heart failure, HF)的预后相关，是急性或慢性心力衰竭患者预后不良的独立预测因子 [32] [33] ，尿酸甚至参与心力衰竭的发病机制 [34] 。XO在体内的嘌呤代谢过程中起到关键作用，XO、尿酸水平与NT⁃proBNP呈正相关，与LVEF呈负相关 [35] ，当心衰加重时，XO活性增强，其代谢产物尿酸含量进一步增加，尿酸经尿酸转运蛋白进入内皮细胞内，致使一氧化氮(NO)生成减少，损伤内皮细胞，加重慢性炎症反应和氧化应激 [36] ；另一方面，XO在介导生成尿酸的同时，产生大量活性氧(ROS)，ROS增多可进一步加重氧化应激反应，降低NO生物利用度，使血管收缩，最终导致内皮细胞功能受损 [37] 。XO诱导的氧化应激可导致心肌重塑、收缩力受损和纤维化，从而促进心力衰竭的发生和进展 [38] [39] 。并且衰竭的心脏也可分泌尿酸，致使血清尿酸浓度升高 [40] ，进而加剧这一过程，形成恶性循环。慢性心力衰竭患者常常伴有高尿酸血症，近年来的研究表明高尿酸血症是慢性心力衰竭患者死亡以及预后不良的独立预测因子 [41] [42] 。2011年一项分析指出UA水平的升高是心力衰竭患者发生全因死亡的预测因素，UA > 6.5 mg/dl患者的全因死亡风风险为尿酸<6.5 mg/dl患者的2倍，当UA浓度超过7 mg/dl时，随着尿酸浓度的升高其死亡风险线性増加。2014年一项分析显示血清UA每增加1 mg/dl心力衰竭发生率増加19%，且全因死亡风险増加4% [43] 。有报道称合并患有高尿酸血症的心血管疾病患者，死亡率比UA正常者增加39% [44] 。而国内曹丹丹等 [45] 发现HFrEF的心力衰竭患者UA水平显著高于HFpEF的心力衰竭患者；且与血浆NT-proBNP、hs-CRP呈正相关，与LVEF值相关，提示提示此类患者体内存在氧化应激及炎症反应且UA水平可作为辅助判断射血分数下降的心衰患者心衰严重程度的指标。并且有研究表明在心衰的患者中，应用别嘌呤醇降低血尿酸浓度，可以改善心衰患者的预后 [46] 。我国一项研究比较不同射血分数心衰患者的临床特征，结果显示HFmrEF的UA水平介于HFrEF和HFpEF之间，即HFmrEF的UA水平显著低于HFrEF，但高于HFpEF，而且HFmrEF的多种临床特征都介于HFrEF和HFpEF之间 [47] 。目前尚未有研究表明HUA对HFmrEF的发生发展产生影响，但既往研究表明HUA是HFrEF及HFpEF的危险因素 [48] ，且与心衰的预后相关，HFmrEF的多种临床特征均介于HFrEF和HFpEF之间，由此推测HUA可能与HFmrEF的发生发展及预后相关。

4. 小结

如今，随着物质条件进步和生存寿命延长，CVD类患者已成为目前人群生存质量提高的障碍，而CHF是心血管类疾病患者死亡的重要原因之一，其发病率较高，也是老年患者的主要疾病之一 [49] ，其临床症状及体征无特异性，不利于早期诊断、治疗。结果表明，CysC、UA共同参与心室重塑，可直接反映CHF患者的发生、发展以及演变的整个过程。故 CysC、UA可作为简便的实验室检查指标，作为判断心衰患者严重程度、疗效检测和预后的依据。在三种心衰患者中，CysC、UA水平均较正常偏高，且在HFrEF和HFpRF患者中，CysC、HUA是HF发生发展的独立危险因素，并与心血管不良事件及全因死亡率等终点事件相关。但在HFmrEF患者中，CysC、HUA对HFmrEF的发生发展的作用及不良预后的关系并不明确。综上所述，CHF严重程度密切相关的生物标记物有CysC、UA，两者的共同检测对于CHF的早期诊断较单一指标检测来比较更具有可靠性，对于CHF的预后评判也具有重要的临床价值，为提高CHF的诊断及预后评估、减少心血管事件发生率和病死率提供临床依据。而研究证实CHF患者只要及时控制病因，积极救治基础疾病，可明显改善心衰的临床症状，挽救患者的生命，因此，早期识别并诊断CHF有着极其重要的作用。

NOTES

^*通讯作者。