摘要: 目的：分析中医药介导相关信号通路干预急性胰腺炎(AP)的相关文献，了解该领域的研究热点及前沿趋势。方法：检索中国知网(CNKI)、万方数据库、重庆维普数据库(VIP)收录的2001年01月01日~2023年03月19日基于相关信号通路中医药干预急性胰腺炎的文献，采用NoteExpress、Excel、CiteSpace分别进行筛选、绘制发文趋势折线图以及绘制核心作者机构视图及关键词共现、聚类、突现、时间线图谱，并分析。结果：共纳入文献361篇，年发文量总体呈上升趋势，主要发表于《中国中医急症》(16篇)、《世界华人消化杂志》(10篇)等，共涉及521位作者，并形成了以陈国忠、唐文富、张延英、兑丹华等为代表的研究团队。文献关键词形成了10个有意义的聚类，显示该领域研究热点主要集中于大承汤、大黄、细胞凋亡等；备受关注的中医药干预手段有大柴胡汤、活血化瘀汤、清解化攻方、甘遂、大黄素、黄芩素、针灸、电针等，主要涉及NF-κB、MAPK (包括P38mapk、JNK、ERK)、TLR-4、JAK2/STAT3、细胞凋亡等信号通路的研究。结论：中医药调控信号通路干预AP的研究近年热度较高，但高层次研究仍需研究团队间的交流与合作。研究热点主要涉及4个方面：中医药干预通路AP所调控的生化指标、细胞因子；信号通路；研究对象及中医药干预手段的更新与发展。
Abstract:
Objective: To analyze the literature on traditional Chinese medicine-mediated signaling pathway interventions in acute pancreatitis (AP) to understand the hot spots and cutting-edge trends in this field of research. Methods: CNKI, Wanfang Data, and VIP were searched for literature related to research on TCM intervention acute pancreatitis based on relevant signaling pathways from January 01, 2001, to Mar 19, 2023, and the literature was de-weighted and manually screened using NoteExpress. A line graph of publication trends was drawn using Excel. CiteSpace software was used to draw and analyze the map of co-occurrence, clustering, emergence and timeline of keywords. Results: A total of 361 articles were included, and the annual volume of articles was on the rise, mainly published in Emergency of Chinese Medicine (16 articles) and World Journal of Chinese Digestion (10 articles), involving 521 authors, and formed a research team represented by Chen Guozhong, Tang Wenfu, Zhang Yanying, Dui Danhua and so on. The keywords in the literature form 10 meaningful clusters, indicating that the research hotspots in this field mainly focus on dachengtang, rhubarb, apoptosis and so on Traditional Chinese medicine (TCM) interventions of great concern include da Chai Hu Tang, Huo Xue Hua Yu Tang, Qing Jie Hua Gong Fang, Euphorbia kansui, Emodin, Baicalein, acupuncture, electro-acupuncture, etc. NF-κb, MAPK (including P38mapk, JNK, ERK), TLR-4, JAK2/STAT3, apoptosis and other signaling pathways are involved. Conclusion: In recent years, the study on the intervention of the signaling pathway of TCM to AP has been hot, but the high-level research still needs the communication and cooperation among research teams. The research focuses mainly on four aspects: biochemical indexes and cytokines regulated by AP, signal pathway, research objects and the renewal and development of TCM intervention methods.
1. 引言
急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是常见消化道急腹症之一，主要以胰腺炎症为特征，可进一步导致多器官损伤及衰竭 [1] 。近年来，中国AP发病率逐渐上升，其病死率可达13%~35% [2] 。目前西医治疗以内镜结合胆胰微创手术及西医常规治疗为主 [3] 。中医学将AP归于“腹痛”“胃心痛”“脾心痛”等范畴，以“攻里通下”为基本治疗原则，在悠久的诊疗历史中彰显出明显优势 [4] [5] 。中药、中药单体、中药复方、中成药等治疗AP的优良疗效已多方面验证，但其具体通路机制尚不明确，为全面了解中医药调控相关通路等机制干预AP的研究现状包括相关作者和机构合作情况，以及当前的研究热点和发展趋势，故进行研究分析。
CiteSpace [6] 是由陈超美博士开发的一款的可视化工具，其目前被广泛运用于研究各领域热点及趋势计量文献分析。本研究收集近20年关于中医药通过相关通路机制干预AP的文献进行知识图谱绘制及分析，并阐述该领域的研究热点及趋势，为今后中医药治疗AP的药物研究及临床治疗提供更可靠的文献来源。
2. 资料与方法
2.1. 数据来源与检索
中文文献来源于中国知网(CNKI)、万方数据、重庆维普数据库(VIP)，时间设定为2001年01月01日至2023年03月19日，并以NoteExpress格式导出。检索日期2023年03月20日。
2.2. 文献筛选标准
2.2.1. 纳入标准
符合中医药介导相关信号通路干预AP的临床研究、实验验证、网络药理学、综述等，例如基于炎症信号通路等机制中药复方、中药单体、中成药及针灸等中医药治疗AP主题相关的研究。
2.2.2. 排除标准
科技成果、会议文献、人物专访、重复类文献、信息缺陷类文献如摘要、作者、单位、期刊等、中文数据库中的外文文献。
2.3. 数据录用
文献录用参照纳入标准与排除标准，并使用NoteExpress对文献进行查重；统一意思相近类关键词如急性重症胰腺炎、重症急性胰腺炎统一为重症急性胰腺炎；生大黄、大黄统一为大黄；核转录因子-κB、NF-κB统一为核转录因子-κB(NF-κB)；JNK信号通路、JNK通路统一为c-Jun氨基末端激酶(JNK)信号通路等。最终将文献命名为download_*.txt，并以“Refwork”格式导出，最终纳入361篇。
2.4. 数据统计与分析
用CiteSpace软件进行数据分析。应用CiteSpace软件时，先将文献放至input文件夹中，后将其放至内置格式转换器中转换成软件可识别内容，并放至output文件夹后再转换至date文件夹中。在该软件中，时间节点(time slicing)设置为2001年1月至2023年3月，时间切片(year per slice)设置为1，节点类型(node types)分别设置为“author”(作者)、“institution”(机构)、“keyword”(关键词)，“Pruning”，菜单中可根据节点数选择关键路径(Pathfinder)、修建切片网络(pruning sliced networks)、修剪合并后图形(Pruning the merged network)；其他选择默认选项。之后对文献进行年发文量趋势、作者合作网络、机构合作网络，关键词共现分析、聚类分析和突现分析，绘制中医药通过多通路治疗AP研究进展的知识图谱，并对图谱信息进行深入分析。
3. 结果
3.1. 发文结果
中医药基于相关通路干预AP领域的发文量总体呈波动上升趋势(见图1)。2001年~2005该领域的发展较为缓慢，年均发文量较低；但随着该领域关注度的逐渐上升，2006年发文量开始出现较大幅度的上升，2009年、2015年达到发文量小高峰，但2010年、2016年有小幅度回落，整体仍呈较高的增长速度。2019年~2022年为飞速发展时期，其中2022年发文量为最高44篇，2023年的发文量仍在持续的更新中，预计其将持续增长。
Figure 1. 2001-trends in literature 2023 of AP intervention by TCM-mediated pathways
图1. 2001年~2023年中医药介导相关通路干预AP文献发文量趋势图
3.2. 文献来源统计
纳入的361篇文献来源于173个期刊，其中载文量 ≥ 5篇的期刊有16个，占期刊总数的9.24%，累计发文量占总发文量的45.98%，载文量最多的期刊杂志为《中国中医急症》，刊载16篇，其次为《世界华人消化杂志》，刊载10篇，二者均为AP领域有着密切的关系的专科期刊，其余大多数为中医类期刊，少量为临床医学类。
3.3. 作者合作可视化分析
Figure 2. Collinear graph of AP literature author mediated by TCM-related pathways
图2. 中医药介导相关通路干预AP文献作者共线图
收集的361篇文献中共有作者521位，发文量最高的作者分别为陈国忠、兑丹华、张延英，各有7篇文献。根据普莱斯定律，得出N = 1.98，故本研究领域的核心作者发文量应 ≥ 2篇，经计算得出共有核心作者153位。利用CiteSpace软件得出作者之间的团队合作关系和发文情况，其中有以陈国忠、唐文富、张延英、兑丹华、李志、刘江伟、雷力民等人为代表的研究团队核心。但根据图谱连线关系得出各团队之间的联系较稀少。(见图2)
3.4. 机构合作可视化分析
利用CiteSpace软件对收集的文献进行机构共线网络分析，连线粗细表示合作紧密度，颜色鲜艳代表年份远近。据此可以得出发文量最多的机构为四川大学华西医院，说明该机构在中医药介导相关通路干预AP的科研能力强；但与其他机构合作较少，其中发现机构各当地区域有其紧密的合作关系，合作多以高校与附属医院结合形式，如广西中医药大学与广西中医药大学第一附属医院等，但跨地区机构合作较少，仅见少数合作如大连与上海，四川与成都等；说明跨区域合作虽有存在，但仍紧密度及数量均较小；此外广西中医药大学合作圈、甘肃中医大学合作圈等近年来在该领域科研发展迅速；说明中医药高校对中医干预AP的研究愈发精进。(见图3)
Figure 3. Collinear graph of AP literature institutions mediated by TCM-related pathways
图3. 中医药介导相关通路干预AP文献机构共线图
3.5. 关键词可视化分析
3.5.1. 关键词共线分析
关键词主要用来表现一篇文献高度精炼的研究内容，通过对此分析可以了解该领域的热点方向。而中介中心性 [7] 是文献重要性的一个指标，当关键词节点具有较高的中心性则表示为该领域的研究热点，并为未来提供研究导向。关键词共线图谱中(见图4)，361篇文献中图谱包含388个节点，677条连线。关键词频次排名前10位除重症急性胰腺炎、急性胰腺炎、胰腺炎后，排序依次为：大鼠(50)、核转录因子-κb (48)、肺损伤(47)、细胞凋亡(38)、炎症反应(30)、作用机制(24)、大黄素(23)、肝损伤(18)、肿瘤坏死因子-α (17)、大黄(16)；上述关键词除了肿瘤坏死因子-α外，还包括细胞因子、Akt/nrf2通路、氧化应激、黄芩苷等中心性均大于0.1，这表示该关键词在本领域关注度高，是当前的研究热点。
Figure 4. Collinear graph of AP literature keyword mediated by TCM-related pathways
图4. 中医药介导相关通路干预AP文献关键词共线图
3.5.2. 关键词聚类分析
关键词聚类可将联系密切的关键词聚类形成关系明显的团块，有利于明确深入研究该领域 [8] 。现将关键词按K均值聚类后共得到29个聚类，其Q值为0.8175表明网络社团结构显著(>0.5)，silhouette值为0.9507表明聚类结果合理(>0.5) (见图5) [9] ，这说明该聚类合理有效；其中多个重叠部分，表示该重叠部分联系极紧密，即中医药干预AP及其介导的通路有差异，但大主题集中。根据聚类结果分析可以分为#0、#1、#2、#4、#6、#13探讨中药药理研究；#9探讨实验研究；#5、#7、#8、#10、#12探讨信号通路、信号转导及通路机制等；#3涉及文献类型，#11、#14涉及研究干预及评定。
Figure 5. Clustering map of TCM-mediated AP-related pathway intervention
图5. 中医药介导相关通路干预AP文献关键词聚类
3.5.3. 关键词时线分析
时间线图谱可以展现出该关键词聚类的研究发展途径、时间区间及其聚类之间的联系，反映出该领域的研究趋势 [10] (见图6)。从2001~2023年，基于相关信号通路中医药干预AP的研究过程在不断变化：01~10年，该领域研究尚处于薄弱阶段，多限于AP本身，方向多为细胞凋亡通路，中医药也多局限于上述经典方药及常见药物；10~17年，研究发展对AP伴肺损伤、肝损伤的研究，方向多为生化指标如淀粉酶、中性粒细胞、钙离子等；通路如MAPK通路、Toll4通路、Jak2/Stat3通路等，中药复方也从经方到中成药、自拟方清胰汤等，中药单体从清热通腑类药到益气祛瘀类药如黄芪、丹参等；18年至今，研究愈发精进多为SAP伴多器官损害，方向精确至NF-κB/INOS-Cox2通路、TLR4/MYD88通路、基因靶向通路等；中医药研究范围拓宽如丁香提取物、紫草素等；针灸配穴也从临床疗效发展到临床与实验结合的机制探索。
3.5.4. 关键词突现分析
关键词突现是指一段时间内该领域使用频次较多的关键词，可直观的了解领域前沿 [11] 。如图(见图7)可得出前10个关键词突出强度；其中突现强度最大为主题胰腺炎，而突现时间较近的为炎症因子、炎症反应、网络药理学，其中较活跃的突现为TNF-α、NF-κB等，可见AP的研究从简单的实验及其指标值测定逐渐发展为生物信息数据与实验研究相结合及复杂生物信号转导研究。
Figure 6. The time-line diagram of the keywords in AP literature
图6. 中医药介导相关通路干预AP文献关键词时线图
Figure 7. Chinese medicine mediates AP related pathway intervention
图7. 中医药介导相关通路干预AP文献关键词突发图
4. 讨论
本文借助CiteSpace对2001~2023年基于相关信号通路中医药干预急性胰腺炎的361篇文献进行可视化分析，通过图谱绘制直观的展现近20年该领域文献发表的时间分布、期刊来源、作者机构合作网络、主要研究内容及前景，为该领域提供研究参考。
4.1. 研究现状
国内关于中医药介导通路干预AP的研究于近20年开始出现，其中发表最多的期刊为《中国中医急症》。研究初期多为中药、经方对AP的治疗，伴随着生物酶、蛋白、基因等指标含量的描述，但尚未形成完整的生物信号通路。随着医学科技的发展及生活水平的提高，AP的发病率有逐渐增加，其中有20%的患者可发展为重症急性胰腺炎，增加死亡风险 [12] 。因此该领域研究快速发展，研究成果日益突出，逐渐形成以陈国忠、唐文富、张延英、马清涌、李志等核心作者为代表的高校及附属机构研究团体，但团队间合作仍缺乏，提示以高平台科研机构为依托，加强各机构间的学术交流，是提高该领域的研究深度的关键之一。
4.2. 研究热点
对关键词及文献进行分析总结发现，目前基于信号通路，中医药领域对于AP的研究多集中在网络药理学、动物实验、细胞实验、临床观察及综述总结等方面。2001~2010年侧重中药复方、中药单体的临床研究、细胞凋亡及分子机制；2011~2017年对AP的多器官损伤、生化指标、细胞因子、中药核心成分药理的作用研究逐渐增多，同时对针灸的抗炎机制展开探索，18年至今信号通路、炎症因子、基因靶向的相关研究受到重视；主要可分为以下4部分。
4.2.1. 涉及AP所调控的生化指标、细胞因子
在AP尤其是SAP疾病的发生发展过程中，血常规、C反应蛋白、淀粉酶、脂肪酶等对其病情测定及恢复预后有积极作用 [13] 。当机体受到刺激时，血常规、CPR、淀粉酶、脂肪酶等指标升高，提示患者感染病变程度。艾萍 [14] 等人通过临床观察发现AP患者腹痛等症状缓解时，其白细胞计数、淀粉酶、脂肪酶、C反应蛋白等均降低，有效显示患者身体机能恢复状况。
4.2.2. 信号通路
信号通路的相关研究主要集中在NF-κB通路、MAPK通路(包括P38mapk、JNK、ERK通路)、TLR-4通路、JAK2/STAT3通路、PI3K/AKT通路、Nrf2/HO-1通路、TLR4-9/NF-κB/MyD88通路、细胞凋亡通路等，该领域涉及多为经典炎症信号通路，少数为诱导细胞凋亡、钙通道通路及基因靶向通路，且各条通路之间相互作用影响AP的转归。如JAK2/STAT3信号通路是JAK/STAT家族中与炎症密切相关的重要途径，其中JAK2可活化机体的免疫细胞;转录因子STAT3能诱导细胞分化、凋亡等相关基因的表达 [15] 。唐祖鑫 [16] 等人发现柴黄清胰活血颗粒可通过JAK2/STAT3信号通路改善SAP大鼠的症状，该方可抑制JAK2、p-JAK2、STAT3、p-STAT3蛋白表达，降低白细胞介素6 (IL-6)、白细胞介素8 (IL-8)以及肿瘤坏死因子α (TNF-α)水平，进而抑制胰腺炎症反应，保护胰腺组织，促进机体恢复。
4.2.3. 研究对象
该领域中医药多由清热解毒活血泻下类发展为补益类，中医药形式也从经典中药、中药复方演变为中药单体及提取物、中成药、自拟方等；基于此，大黄、黄芩、甘遂、川芎、党参、黄芪到大黄素、黄芩苷、川芎嗪、三七总皂荚、人参皂荚等中药单体及核心成分研究日益深入；中药复方也从大承气汤、大柴胡汤、活血化瘀汤等到丹红注射液、参麦注射液再到清解化攻方、清下化瘀方、大黄红藤消炎方等问世 [17] [18] [19] ；该领域的研究范围从AP逐渐发展至SAP并伴有肺、肝、肠等损害；主要目标群体多为动物大鼠，以实验研究为主；少数为临床患者，以临床观察为形式；或基于医学网络数据，以综述、数据挖掘及网络药理学方式。值得注意的是有陈国忠教授为核心的研究团队提出的“清洁化攻法”“清解化攻方”治疗AP，并将该方进行验证，效果满意 [20] 。由此可见该领域正逐渐深入的研究，但需加强中医药在临床疗效及信号通路机制的研究。
4.2.4. 干预手段
除了传统中药、中药复方、中成药、中药核心成分的研究之外，针刺、电针联合俞募配穴调控炎症信号通路的相关机制同样受到诸多学者关注 [21] [22] 。近几年随着对胰腺基因的进一步探索已经证实mi RNAs与其密切相关，如mi R-25-3p在AP中的表达下降可抑制炎症通路、miR-181a-5p的抑制可促进胰腺细胞凋亡 [23] [24] 。此外中医结合治疗更是受到极高的关注。
5. 小结
本文系统地对中医药介导通路干预AP相关研究态势进行梳理，解释了该领域热点及不足。该领域虽形成了可信研究团队，但数量仍较少，且缺乏相互间的合作，表明核心研究力量不足，且存在交流壁垒，此外动物实验、临床研究、网络药理等均有涉猎，但在临床研究数量偏少，表明现多处于实验研究阶段，在临床应用推广上存在技术等阻碍，需深入研究并应用；该领域的总体中文文献总体数量偏少，仍缺乏一定的概括性，且缺少英文文献，并且在筛选是仅有一定的主观性，对全文有影响。
基于此，建议多加强团队间的交流合作，扩大合作领域，展开高质量临床研究及基础实验，并创新研究热点，进一步挖掘中医药多方面基于通路干预AP的治疗手段，推动该其与现代医学的结合。
基金项目
国家自然科学基金(82160890)；中医药适宜技术开发与推广项目(GZSY21-15); 陈国忠广西名中医传承工作室(桂中医药科教发{2021}6号)。
NOTES
*通讯作者。