1. 前言
异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)已成为治疗许多恶性血液病的主要方法，尽管这一治疗手段的成功率不断提高，但巨细胞病毒(CMV)感染仍然是患者面临的重要挑战之一。CMV感染在allo-HSCT后尤为常见，并且可能对患者的预后产生深远的影响。CMV终末器官疾病的高致死率和预后不佳，使得我们必须深入研究相关易感因素以及防治措施。本文旨在综述与异基因造血干细胞移植后CMV感染相关的因素以及防治研究的最新进展。
2. CMV
CMV (巨细胞病毒，Cytomegalovirus)是一种广泛存在于人类和其他哺乳动物中的病毒。CMV是一种双链DNA疱疹病毒目β属线性病毒，不仅具有巨大的核内包涵体，而且具有高度的种属特异性，人类是人巨细胞病毒(HCMV)的唯一宿主，HCMV是人类疱疹病毒中最大的一组病毒。CMV广泛存在于所有地理和社会经济群体中，发达国家60%~70%的成年人携带CMV，而发展中国家这一比例更高。
CMV的基因组是由230 kbp的线性双链DNA组成，它包含编码各种结构和功能蛋白的信息。CMV在上皮细胞、成纤维细胞等多种细胞中都存在复制位点 [1] 。减少免疫抑制和异体移植物内MHC相关抗病毒反应T细胞的数量，可能会导致病毒的存活率增加 [2] 。
CMV具备多种生存策略，受宿主免疫功能的影响，可减少吞噬细胞的动员和抗原呈递，并产生类似宿主细胞因子和趋化因子受体。CMV菌株的多样性、细胞趋向性以及在内皮细胞和成纤维细胞中的病毒复制和基因表达，均会对移植结果产生影响 [3] 。
3. 移植后CMV感染
异基因造血干细胞移植常用于治疗白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合症等。在这种移植过程中，患者接受来自外部供体(通常是配型相合的亲属或非亲属捐献者)的造血干细胞。
移植后，患者的免疫系统通常会经历免疫重建过程，免疫抑制剂通常被用于预防排斥反应。然而，由于免疫系统被抑制，患者在移植后对感染更加敏感，CMV感染在其中显得尤为重要。
3.1. 移植后CMV感染类型
CMV感染是移植后最常见的感染病毒。CMV是一个广泛存在的病毒，大多数成年人都可能感染了它，但在免疫系统正常的情况下，它通常不会引起明显的症状。然而，移植后的患者由于免疫抑制，免疫系统无法有效抵御CMV的再激活或复发。移植后CMV感染表现为初次感染和再激活两种不同类型。
3.1.1. 初次感染(Primary Infection)
在移植前未感染过CMV的患者，他们可能在移植后首次感染CMV。这种情况下，患者的免疫系统对病毒没有先前的抗体防御。
在移植后，患者的免疫系统经历抑制和恢复两个过程。在移植后的早期阶段，免疫抑制剂通常会被使用来预防器官的排斥反应，这也意味着患者的免疫系统可能无法有效地控制新的感染。如果患者在移植前从未感染过CMV，而又因免疫抑制的影响无法及时对抗感染，那么就可能发生CMV初次感染。这种情况下，患者的免疫系统对于CMV没有先前的抗体防御，可能引发严重的CMV疾病。
CMV初次感染在异基因造血干细胞移植后可能会引发一系列严重的并发症，包括：1) CMV肺炎：最常见的并发症之一，可导致呼吸困难、发热、咳嗽等症状；2) CMV胃肠道炎症：引起腹痛、腹泻、食欲不振等胃肠道问题；3) CMV肝炎：可能导致肝功能异常、黄疸等症状；4) CMV感染在其他器官和组织中也可能引起问题。
3.1.2. CMV再激活(Reactivation)
异基因造血干细胞移植后的CMV再激活是指在接受移植之前已经感染了CMV的患者，在接受异基因造血干细胞移植后，由于免疫抑制和免疫系统恢复不完全，导致CMV再次活跃。
在移植后的早期阶段，患者接受免疫抑制剂的治疗，这是为了避免移植后的器官排斥反应。免疫抑制剂的使用减弱了患者的免疫系统，使得原本被抑制的CMV病毒得以再次活跃。这种再激活可能是患者体内已经存在的CMV重新被激活，也可能是患者在过去感染的CMV在新的免疫环境下重新开始复制。
由于移植后的患者免疫系统未能完全恢复，免疫反应对于抑制CMV复活可能不够强烈。再加上移植过程中使用的免疫抑制剂，造成患者免疫系统对于病毒控制的功能减弱。
CMV再激活可能导致一系列严重的症状和并发症，包括：1) CMV病毒复制：病毒开始在体内再次复制，增加感染的风险；2) 器官损伤：CMV可能影响器官的功能，导致肺炎、肝炎等疾病；3) 移植物排斥：CMV再激活可能增加器官移植排斥反应的风险。
3.2. CMV感染的定义
CMV感染可以通过病毒分离、抗原及DNA检测。原发CMV感染即为首次发生的感染，由内源性潜伏CMV导致的感染即为CMV激活。在血液样本中检测到CMV病毒即为DNACMV-DNA血症，在外周血白细胞中检测到CMV病毒PP65抗原即为CMV抗原血症。
CMV病是有临床症状和体征的CMV感染，包括：
1) CMV综合征：当CMV病毒血症的患者进一步出现发热、乏力、转氨酶升高等非特异性症状，并排除其他原因引起的发热，且无CMV终末器官疾病；2) CMV终末器官疾病：CMV侵犯组织器官并导致相应症状和体征，比如CMV肺炎、CMV胃肠炎等。
难治性CMV感染包括：1) 难治性CMV病毒血症：接受合理的抗CMV治疗2周后，CMV病毒载量维持不变或上升。2) 难治性CMV病：接受合理的抗CMV治疗2周后，CMV病的症状、体征无改善或持续进展 [4] [5] 。
3.3. CMV感染的影响
根据已有研究不难发现，CMV感染影响因素是多种且复杂的。经过综合及整理可以得出三个主要结论：1) 免疫状态是影响CMV感染严重程度的关键因素；2) 感染剂量越高，感染的概率越大；3) 不同的病毒毒株可能导致不同的疾病表现和病程。这就对处理CMV感染提出了更高的要求，需综合考虑个体情况，采取相应的预防和治疗策略。
3.3.1. 直接影响
CMV感染的直接影响：从CMV血症到CMV病(发烧、不适)到侵袭性疾病(结肠炎、肺炎、视网膜炎等)。以发热、乏力、白细胞降低等为表现的CMV综合征在CMV病中的比例较大，在免疫抑制状态下，患者的体征可能较为严重。但是往往容易被当作普通感冒而被临床忽视。
3.3.2. 间接影响
CMV感染的间接影响主要表现在增加发病率和死亡率，而且会降低移植物存活率。CMV感染可能导致器官受损，特别是肺、肝脏和消化道。最常见的并发症之一是CMV肺炎，可能导致呼吸困难、咳嗽、胸痛等呼吸系统症状。另外，CMV感染可能增加器官移植排斥反应的风险，影响移植的成功。
活动性CMV患者可能面临多种细菌、病毒以及真菌感染、移植后淋巴组织增生性疾病(PTLD)、急性、慢性移植物抗宿主病的增加风险。CMV感染的间接影响可能与CMV血症的程度相关，且目前对于无症状的低水平病毒血症是否会引起间接影响，仍需在临床上进一步确认。在防治CMV病或CMV血症时，必须综合考虑上述直接和间接影响因素 [6] 。
3.3.3. 其他可能影响
除上述直接影响和间接影响外，还有其他的一些可能影响，制约着患者的健康恢复及其他可能感染者的健康状况。
1) 其他感染风险增加：CMV感染可能削弱患者的免疫系统，增加其他细菌、病毒和真菌感染的风险，这些感染可能进一步使患者的病情加重。
2) 延长住院时间：CMV感染患者可能需要更长时间的住院治疗，增加医疗成本和不便。
3) 婴儿：如果孕妇在怀孕期间感染CMV并将其传递给胎儿，那么这种先天性CMV感染可能导致婴儿在刚出生时就存在各种健康问题，如听力损失、视力障碍、智力发育延迟、肝脾肿大等。
4) 免疫功能正常的个体：对于免疫功能正常的个体，CMV感染通常是无症状或仅产生轻微症状的。然而，CMV病毒仍然可以在体内持续潜伏，并在免疫系统受到压力时重新激活，导致再次感染。
5) CMV感染对每个人的影响可能会有所不同。一些人可能完全没有症状，而另一些人可能会出现严重的并发症。
6) 感染剂量：感染剂量是指个体接触到的病毒数量。感染剂量越高，病毒进入体内的机会就越多，增加了感染的概率。对于免疫系统受损的个体，即使感染剂量较低，由于免疫功能受损，仍可能发展为严重的感染。
7) 病毒毒株：CMV是一种病毒群，不同的毒株其生物学特性和病理学表现也不尽相同。有些病毒毒株可能比其他毒株更具致病性，导致更严重的感染和并发症。病毒毒株的特点也可能会影响药物治疗的有效性。
4. 移植后CMV感染的相关易感因素
异基因造血干细胞移植后CMV感染的发生受多种因素的影响。可主要分为：免疫抑制及感染史、移植后免疫恢复及抑制剂使用和其他因素。
4.1. 免疫抑制及感染史
4.1.1. 免疫抑制
在移植后，免疫抑制治疗措施对移植后患者非常重要，尤其在移植后早期阶段尤为强烈，以预防排斥反应，以确保移植物能够成功生长并定植。免疫抑制是为了避免患者的免疫系统攻击新的移植物(例如骨髓、造血干细胞等)并导致移植失败。尽管免疫抑制是移植手术的重要组成部分，但它也会导致患者的免疫系统被削弱，从而增加感染的风险 [7] [8] 。
研究表明，allo-HSCT后由于供体选择、移植方式及免疫抑制剂应用等诸多因素，患者往往免疫功能低下，并且T细胞缺乏或功能障碍。
4.1.2. 免疫抑制治疗前期CMV感染史
如果患者在接受移植前已经感染了CMV，免疫系统可能已经形成了对这种病毒的免疫反应。在这种情况下，如果移植后的免疫抑制治疗不过于强烈，免疫系统可能能够控制病毒的再激活和复制，从而减少CMV感染的风险。
然而，如果患者在移植前从未感染过CMV，那么在移植后的免疫抑制状态下，他们对于CMV感染就非常脆弱。由于免疫系统未能形成针对CMV的免疫记忆，病毒可能在免疫抑制的环境中重新活跃并引发感染。
4.2. 移植后免疫恢复及抑制剂使用
4.2.1. 移植后免疫系统恢复
异基因造血干细胞移植后，免疫系统的恢复是一个复杂的过程，需要时间和密切监测。由于移植后的患者接受免疫抑制治疗，免疫系统受到抑制，因此移植后的早期阶段患者对感染更加敏感。随着时间的推移，免疫系统逐渐开始恢复，但时间长度因患者个体差异和治疗方案而异。因此，感染风险也不尽相同。
4.2.2. 移植后使用的免疫抑制剂
不同类型的免疫抑制剂对CMV感染的风险有不同的影响，并且可能因患者个体差异和治疗方案而异。不同类型的免疫抑制剂和剂量对感染CMV的影响可能有所不同。某些免疫抑制剂可能会增加感染风险，而其他可能对感染的影响较小。
4.2.3. 配型匹配
供体与受体之间的HLA配型匹配程度可能会影响CMV感染的风险。在亲缘供体中，由于HLA配型通常较高的匹配程度，可能与感染风险较低相关。具体而言，在亲缘全相合移植中，脐血造血干细胞移植CMV感染发生率可能高达70%~85%，与之相比，亲缘全相合移植较单倍体移植CMV感染有所降低 [9] [10] [11] 。
4.2.4. 移植物抗体反应
移植过程中产生的移植物抗体反应可能与CMV感染的风险相关。移植物抗体反应是指患者的免疫系统对供体移植物中的组织或细胞产生免疫反应。这些抗体可能干扰免疫系统对病毒的应答。这种反应可能是由于免疫系统识别供体的组织或细胞为异体，从而试图消除或破坏供体物质。
4.3. 其他相关因素
4.3.1. 患者的年龄和健康状况
年龄和患者的总体健康状况可能会影响感染的发生率。关于年龄对于移植后CMV感染的影响，一直存在争议。朱成琳等人收集了269例接受异基因造血干细胞移植患儿的临床资料，她们的分析结果显示，患儿移植时年龄如果超过65个月，并且年龄越大，越容易发生CMV感染。而Takenaka等人的回顾性分析表明，年龄达到40岁及以上的患者，增加了CMV再激活的累计发生率(P < 0.01) [12] 。有研究将年龄进行logistic回归分析，提示与CMV感染发生无统计学意义 [13] 。
4.3.2. 治疗
高剂量和长期使用免疫抑制剂和大量糖皮质激素，接受HLA不匹配供体移植且患有急性GVHD的患者发生难治性CMV感染的风险较高，供体类型不是CMV疾病的危险因素 [14] 。
4.3.3. 接触频率
接触受CMV感染个体或被感染体液的频率和程度可能影响感染风险。例如，医护人员、托儿所工作者等职业上的高频接触可能增加感染的可能性。
4.3.4. 病毒毒株
CMV是一个多样性的病毒，不同的毒株可能具有不同的生物学特性和病理学表现。有些病毒毒株可能比其他毒株更具致病性，导致更严重的感染和并发症。
5. 移植后CMV感染的防治
5.1. CMV感染的预防措施
在移植手术后的前1至3个月内，免疫抑制剂的力度通常是最强的，这个阶段被称为移植后早期。在这个关键时期，移植患者的免疫系统尚未完全适应新的器官，因此对病毒感染尤为脆弱。CMV是一个常见的病毒，在此阶段可能会复活并引发感染。
5.1.1. 药物及疫苗预防
1) 预防性药物治疗：对于高危人群，医生可能会考虑对该人群提前使用抗病毒药物进行治疗，可以帮助减少感染的风险或降低病毒在体内的复制量。
更昔洛韦和缬更昔洛韦为目前临床上预防CMV感染的常用药物，其不良反应是可能引发骨髓抑制，尤其是导致白细胞和中性粒细胞减少。磷钾酸钠的使用可能会带来肾毒性、电解质紊乱以及骨髓移植问题。西多福韦则可能导致肾毒性和骨髓移植相关的问题。另外，来特莫韦的使用可能会引起恶心和呕吐。
有研究表明，来特莫韦对于移植后28天至100天内的CMV激活有较强的预防作用。在国外，来特莫韦被用于单倍型移植、脐血造血干细胞移植以及接受ATG预处理等患者的CMV激活预防。不过，目前我国尚未有来特莫韦用于CMV感染预防的相关报道 [15] [16] [17] [18] ，相关研究有待开展。伐昔洛韦神经毒性。CMV感染一线抗病毒药物包括更昔洛韦、膦甲酸钠有明显的药物毒性，限制了其应用。新型免疫(博欣CMV)及细胞治疗将进一步用为移植后的CMV感染防治带来希望。
2) 预防性疫苗：研究人员正在开发CMV感染的预防性疫苗。对于高危人群，接种这种疫苗可能有助于增强免疫系统对CMV的保护力。
5.1.2. 感染途径预防
1) 避免接触感染者的体液：尽量避免与感染者直接接触其体液，尤其是在感染者出现症状期间，如唾液、泪液、尿液和血液等。
2) 避免分享个人物品：不与感染者共用口杯、餐具、毛巾、牙刷等个人物品，以减少交叉感染的风险。
3) 避免孕期感染：对于怀孕期间的女性，尽量避免与感染者接触，以减少先天性CMV感染的风险。
5.1.3. 其他预防
1) 高风险人群的教育：对于高风险人群，如医护人员、婴幼儿托儿所工作人员、器官移植受者等，提供关于CMV感染的教育和意识提高非常重要。
2) 保持良好的个人卫生：频繁洗手，特别是在与感染者接触后或接触其体液后，使用肥皂和温水彻底洗手。
需要注意的是，CMV感染的预防措施应根据个体情况和最新的临床指南来确定。
5.2. CMV感染的治疗方法
CMV病的发生率为10%~40%，其中CMV肺炎的病死率高达70%。CMV病发生率下降至10%得益于预防及移植后CMV感染的抢先治疗 [18] ，但现有的治疗方式仍可能显示出毒性，需要调整剂量、住院治疗，或者可能无法充分抑制病毒复制。大约50%的CMV感染患者抗病毒治疗无效。高达80%的患者在allo-HSCT后100天内出现CMV再激活 [19] ，CMV血清学阳性的患者移植后的死亡率通常会更高。日本造血细胞移植学会移植相关并发症工作组回顾性调查发现，在AML患者中观察到CMV再激活可降低复发风险，同时增加了非复发死亡率，但在其他血液恶性肿瘤患者中未观察到，CMV再激活的免疫激活因素在这种关联中起着至关重要的作用，但是根本的机制尚不清楚。
5.2.1. CMV感染的一线抗病毒药物
更昔洛韦有较严重的骨髓抑制作用，在临床上应用较为有限。膦甲酸钠多用于血细胞减少的患者，但其不良反应包括肾毒性、电解质紊乱以及骨髓移植问题。缬更昔洛韦的治疗有效率为56.0%~91.4%，但容易导致移植患者出现骨髓移植，如白细胞及中性粒细胞减少的患者和不适合用于口服吸收困难的患者。目前用于对抗CMV感染的一线抗病毒药物都具有明显的药物毒性，这限制了它们在临床上的应用 [20] [21] [22] 。
5.2.2. CMV感染二线治疗
选择一线抗CMV治疗方案中未使用的抗病毒药物单药或联合用于治疗难治性CMV血症称为二线治疗。
有研究表明，二线治疗方案中加用细胞毒性T细胞可提高治疗有效率。使用CMV特异性细胞毒性T淋巴细胞(CMV-CTL)的过继细胞疗法已证明在移植后有效，过继T细胞可以通过识别同种异体T细胞或增加局部抗原呈递从而加强与内源性T细胞的免疫相互作用。过继T细胞以超出检测阈值的低水平植入并提供长期保护，直到内源性细胞毒性T细胞恢复病毒特异性反应。CMV-CTL的植入有限，目前关于过继性细胞疗法介导持久反应的机制知之甚少。Pei，Xu-Ying等调查了190名干细胞移植后CMV感染患者采用CMV-CTL过继疗法的安全性和有效性 [23] [24] ，结果显示在第一次给移植后患者输注CMV-CTL后第一周、第四周和第六周的累积完全缓解率分别为37.9%、76.8%、89.5% [25] [26] 。
静丙治疗作用机制：CMV-IVIG中的巨细胞病毒抗体有助于移植受者体内巨细胞病毒的清除。巨细胞病毒抗体能够直接结合并中和巨细胞病毒，从而阻止巨细胞病毒作用于移植受者；存在于吞噬细胞上的补体C3受体能够进一步加强对病毒的吞噬作用。高滴度CMV抗体有较强的抗病毒作用兼具免疫调节保护移植物的双重作用，且发生抗病毒药物严重不良反应、不能耐受更昔洛韦和或伴低丙球蛋白血症及治疗无效患者仍可使用。新型免疫(博欣CMV)及细胞治疗为造血干细胞移植后CMV感染的防治带来希望，但静脉注射免疫球蛋白用于难治性CMV感染的疗效尚存争议。
因此，免疫增强治疗方案，包括疫苗接种和过继性T细胞转移，可能有助于利用CMV再激活的功效，同时最大限度地降低非复发死亡率。
6. 讨论
异基因造血干细胞移植患者其免疫功能通常会受到抑制，无法压制CMV病毒，会出现明显感染症状，严重者会威胁生命。CMV可与其他病原体构成二重或多重感染，增加人类疱疹(EB)病毒等其他疱疹病毒的激活风险，从而增加移植后EBV相关淋巴组织增生性疾病及卡波西肉瘤的发生可能。CMV改变免疫有关的基因表达使细胞遭到免疫攻击，与集体细胞抗原相似可引起类似自身免疫性疾病，可直接感染异体移植物造成局部炎症反应诱发急慢性排斥反应。年龄对CMV感染的影响存在争议。CMV感染虽然是移植后的常见并发症之一，但其对患者的预后影响并不是肯定的，而CMV病、RCI的致死率较高，对患者生存影响较大。aGVHD可以影响炎症细胞因子的释放、免疫系统的重建、减弱特异性T细胞对aGVHD发生的抑制作用，从而损害机体的免疫系统。CMV疾病仅在该队列中发生的比例很小，并且HLA不匹配的移植数量远大于匹配的同胞移植数量，这可能导致实验偏差并增加了统计变异性。扩大队列或使用病例对分析可能会减少偏差并确认结果。然而，所有这些研究都是回顾性的，进一步的研究探索不同供体类型患者的病毒动力学和T细胞免疫重建可能会阐明这个问题。过继性细胞疗法是一种越来越多的可用方式，用于治疗标准抗病毒疗法难以治愈的CMV感染。
NOTES
*通讯作者。