1. 引言
房间隔缺损(Atrial septal defect, ASD)是指在胚胎发育过程中，房间隔的发生、吸收和融合发生异常改变，导致左、右心房之间残留未闭合的缺损。先天性心脏病之中ASD最为常见，占所有先天性心脏病的8%~13% [1] 。ASD常见的并发症之一是肺动脉高压，随着年龄的增大，ASD合并肺动脉高压的发生率也逐渐升高 [2] 。在ASD合并PH患者中，大部分患者行手术治疗后，PH较术前得到明显的改善，但仍有部分患者，尤其是老年及重度PH患者，术后会出现持续性的肺动脉高压或PH加重及右心衰竭等。国内研究显示，在随访407例接受封堵术的ASD伴不同程度PH患者中，有3例重度肺动脉高压患者术后仍存在持续性肺动脉高压 [3] 。有研究显示，PH的患病率在ASD关闭前为29%~73%，关闭后为5%~50% [4] 。目前，ASD患者主要根据PH严重程度采取介入治疗、外科手术治疗、药物治疗等治疗手段。其中以首选治疗为介入治疗。因此房间隔缺损合并肺动脉高压的研究进展受人关注。
2. 肺动脉高压的分类以及ASD合并PH的流行病学分析
在临床上肺动脉高压主要分为五大类 [5] ：动脉性肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension, PAH)、左心相关性肺动脉压(PH associated with left heart disease)、肺部疾病和(或)低氧相关性肺动脉高压(PH associated with lung diseases and/or hypoxia)、慢性血栓栓塞性肺动脉高压(PH associated with pulmonary artery obstructions)、未明和(或)多因素相关性肺动脉高压(PH with unclear and/or multifactorial mechanisms)。
先天性心脏病属于第一大类的动脉型肺动脉高压，称之为先天性心脏病相关性肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease, PAH-CHD)，在PAH-CHD之中多数以ASD合并肺动脉高压为主。ASD导致血液从缺损处左向右分流，进一步增加右心负荷，进行性血管重塑，最终导致肺动脉高压，而PH的出现又会增加后负荷，最终诱发艾森曼格综合征。有研究显示 [3] ，单中心407例ASD患者(年龄18~78岁)中，PH患者122例，占29.98%。Mcquillan [6] 等发现并发PH的ASD患者中，PASP以每10年1 mmHg的速度增加。张小刚等 [7] 的研究中也发现，ASD患者随年龄的增大，PASP呈上升趋势。在一项研究中显示 [8] ，缺损修复术后的ASD患者中，仍有30%存在持续性的肺动脉高压。国内于惠梅等研究显示 [9] ，随访5例年龄 > 50岁封堵术后的ASD患者12个月，发现其中术后出现持续性肺动脉高压的有4例。因此术后出现持续性肺动脉高压考虑与因右心负荷过重，影响右心功能，最终导致肺血管重构，出现肺动脉高压有关。国外有研究显示 [10] ，年龄 > 60岁的ASD患者临床症状较严重，合并症较多，如心律失常、肺动脉高压、充血性心力衰竭等，因此尽早行手术治疗，获益较大。
3. ASD合并PH的机制
根据PH的发生机制可分为动力型和阻力型肺。早期血液从左心房流向右心房，增加右心房和心室的容量负荷，从而增加肺循环的容量负荷，当肺血管未发生严重病变时，主要以动力型PH为主。随着疾病的进展，肺血管长期处于痉挛状态，肺血管内膜发生增厚、纤维化等血管重塑，进一步出现管腔狭窄，此时肺血管发生不可逆转的病变，出现阻力型肺动脉高压，因此导致原有的左向右分流变为右向左分流，出现艾森曼格综合征。
4. 超声心动图评估
超声心动图是在临床上诊断ASD以及PH的诊断工具之一，可评估术前缺损大小、心脏大小、肺动脉压程度及术后PH改善情况以及有无出现异常分流，对评估ASD患者PH的严重程度及长期随访至关重要。国内岳超等 [11] 用超声心动图随访ASD合并PH患者行房间隔修补术后的早期疗效，得出超声心动图能够对修补术后的心脏结构及PH压力行早期评估，具有可靠的临床依据。既往研究表明，在测量肺动脉压力中，超声心动图与右心导管检查之间具有较好的一致性和相关性，如张芬等 [12] 研究显示，超声心动图检测的肺动脉收缩压(pulmonary artery systolic pressure, PASP)与右心导管测量值有良好的相关性，因此可将超声心动图作为测量PH的辅助工具。吴宏匀 [13] 等研究显示，在48例肺动脉高压患者中，超声心动图确诊为肺动脉高压有44例，占所有患者的91.67%。但是超声心动图较右心导管相比，无法准确评估肺血管阻力与压力，具有一定的漏诊率。根据超声心动图测定的PASP将PH分为：轻度(36~50 mmHg)、中度(51~70 mmHg)、重度(≥70 mmHg) [14] 。
5. 右心导管检查
右心导管是一种有创的导管技术，此检查将心导管经外周静脉送入右心及肺动脉，并进行血流动力学检测。目前诊断肺动脉高压的金标准是右心导管检查。临床上用右心导管诊断PH的标准为 [15] ：海平面、静息状态下，肺动脉平均压(mean pulmonary artery pressure, mPAP) ≥ 25 mmHg (1 mmHg = 0.133 KPa)且肺动脉楔压(PAWP) ≤ 15 mmHg。参照2015版《先天性心脏病相关性肺动脉高压诊治中国专家共识》中的诊断标准 [16] ，根据PH严重程度分为：PH正常组(10~20 mmHg)、PH轻度升高组(26~40 mmHg)、PH中度升高组(41~55 mmHg)、PAH重度升高组(mPAP > 55 mmHg)。
然而，该项检查为侵入性检查，部分患者无法耐受右心导管检查，临床可重复性较差，加重患者机体损伤，导致患者易出现心律失常、感染、导管阻塞等并发症，影响其治疗效果和预后。难以广泛普及于临床，因此它不用于常规的临床实践或患者随访。
6. 房间隔缺损并发PH的影响因素
有研究表明 [3] ，年龄、缺损直径、红细胞分布宽度、平均血小板体积均是ASD合并PH的影响因素，其值越大，ASD并发PH的概率越高。其中缺损直径是ASD合并PH的独立危险因素。也有研究显示 [7] ，年龄、缺损直径大小、中/重度三尖瓣反流，是ASD发生PH的相关危险因素。ASD患者多在成人期合并PH，平均年龄位15岁，随着年龄的增加，PH的发生率也增加 [17] 。张坡 [18] 等研究发现，患者年龄 ≥ 60岁，其PH发生率为52.6%、缺损直径 ≥ 20 mm组的肺动脉压力高于缺损直径 < 20 mm组，因此缺损直径20 mm被看作为影响老年患者肺动脉压力的缺损分界线。
7. 治疗
ASD的介入治疗广泛应用于临床诊治中，但是ASD介入治疗有严格的适应症及禁忌症。ASD的手术治疗包括缺损修补术和介入封堵术。根据PH程度决定ASD治疗方案，对于动力型PH患者，手术治疗是最根本的治疗方法。但对于ASD合并重度肺动脉高压及肺血管阻力高者，不宜立即行介入封堵治疗，需予以联合靶向药物治疗，降低肺动脉压力及肺血管阻力后，再行手术治疗。
7.1. 药物治疗
药物治疗主要针对ASD合并PH患者，用于降低肺动脉高压。靶向药物主要包括：前列环素类药物、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶-5抑制剂、鸟苷酸环化酶激动剂。其中波生坦及西地那非均是治疗肺动脉高压的一线靶向药物 [16] 。研究证实，对先天性心脏病合并肺动脉高压患者，波生坦联合西地那非是安全有效的治疗方法 [19] 。
7.2. 介入治疗
经皮房间隔缺损介入治疗因创伤面积小、不留瘢痕，并发症发生率低，已逐渐成为ASD的首选治疗方式。房间隔缺损封堵术是指在股静脉进行穿刺，将导管通过穿刺点进入右心房，在食道超声引导下通过缺损处进行封堵，并且术后检查有无残余分流。Du等 [20] 进行了多中心大样本研究显示，比较修补术和介入治疗的远期效果，两者之间无明显差异。但并发症发生率及住院时间，介入组的明显小于外科手术组。
7.3. 外科手术治疗
外科修补ASD的标准术式是体外循环下ASD修补术，此手术方式采用胸骨正中切口，具有手术成功率高等优点。洪志暖 [21] 等对两种手术方式进行Meta分析后发现，ASD手术成功率，修补术组高于封堵术组，以及修补术后发生残余分流的机率低于封堵术组。但是外科手术创伤大、需要体外循环、出血多，易出现胸痛、心律失常、心包积液、胸腔积液等并发症，故目前介入封堵术逐渐取代于外科修补术。
8. 预后
肺动脉高压常常提示ASD患者预后不良，并且是死亡率增加的主要原因。长期肺动脉高压的ASD患者，因右心负荷重、肺血管重构，加重病情及发生心力衰竭，增加死亡率。与轻度PH相比，中–重度PH预后较差，因此随PH严重程度的增加。死亡率也增加。
9. 总结
综上所述，目前关于ASD合并PH的研究多以回顾性研究为主，而且样本量小，不能准确地评估ASD合并PH的严重程度以及闭合后PH的变化，无法评估预后，因此还需要大样本的前瞻性研究证实。
参考文献
NOTES
*通讯作者Email: 2459720271@qq.com