Hp感染、G-17及PG与结直肠癌关系的研究进展

Research Progress on the Association Between Hp Infection, G-17, PG and Colorectal Cancer

摘要: 结直肠癌(colorectalcancer, CRC)作为第三大癌症，仅位列肺癌和乳腺癌之后，也是全球第四大肿瘤死亡原因。研究表明，结直肠癌的发生发展与幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp)感染、胃泌素-17 (gastrin-17, G-17)及胃蛋白酶原(pepsinogen, PG)有一定相关性，本文对近年来的相关研究进行讨论，期望为结直肠癌的早期筛查及诊断提供新的思路和临床依据。

Abstract: Colorectal cancer (CRC), the third largest cancer, is the most common cancer after lung cancer and breast cancer, and is also the forth leading cause of tumor death worldwide. Studies have shown that the occurrence and development of colorectal cancer are correlated with Helicobacter pylori (Hp) infection, gastrin-17 (G-17) and pepsinogen (PG). This article discusses relevant studies in recent years, hoping to provide new ideas and clinical basis for early screening and diagnosis of colorectal cancer.

1. 前言

在全球范围内，结直肠癌(colorectal cancer, CRC)作为第三大癌症，仅位列肺癌和乳腺癌之后，患病率在2018年位居女性第二位，男性第三位。它也是全球第二大肿瘤死亡原因，尽管发病率和死亡率在全球范围内存在一定的地理差异，但在亚洲地区的发病率和死亡率最高 [1] 。该疾病常见于55~85岁的男性和女性，常见的危险因素包括肥胖、家族史和缺乏身体活动等 [2] 。早发现、早诊断、早治疗能够有效降低结直肠癌的死亡率。当前，结肠镜检查因其高度敏感性和特异性的特点，已成为结直肠癌筛查的金标准。然而，该检查方法相对昂贵，且需要经验丰富的内窥镜医生和较高的患者依从性 [3] 。目前，尽管风险因素的减少和治疗方法的改进对其贡献较小，但筛查CRC仍然是降低该病发病率和死亡率的最重要和最具成本效益的策略 [4] 。

结直肠息肉(Colorectal polyp)属于结直肠黏膜增生形成的赘生物，显著特点是从肠黏膜表面突出到肠腔内。这类疾病在未行病理检查确定其性质前，统一称之为息肉。一般情况下，息肉无明显临床症状，所以难以被重视，往往在内镜检查中偶然发现。随着结肠镜检查的普及，结直肠息肉的发现率明显上升。有统计数据显示，在50岁且无临床症状、平均患病风险人群中，结肠镜检查出结肠息肉的患病率超过25% [5] 。在病理学中，结直肠息肉分为腺瘤性、炎性、增生性和错构瘤型息肉，其中腺瘤性息肉被认为是结直肠癌的癌前病变 [6] 。学者们普遍认同“腺瘤–不典型增生–癌”这一疾病进展模式，尽早治疗结直肠腺瘤疾病，对预防CRC的发生发展具有重要意义。所以，早期发现并彻底根除结直肠息肉是CRC二级预防的主要措施之一。由于受到经济因素、认知水平及检查本身的侵入性等因素的影响，结肠镜检查即便作为诊断金标准，也很难在临床上广泛推广。因此，寻找一种新的诊疗方法，对医生初步掌握被检者情况、评估患者是否需要进一步行侵入性检查，以及减轻患者经济负担、提高患者依从性、建立良好医患关系均具有积极意义。有研究者 [7] 指出，消化道肿瘤与幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp)感染、胃泌素-17 (gastrin-17, G-17)和胃蛋白酶原(pepsinogen, PG)有相关性。基于此，利用¹³C呼气试验及血清学检验等非侵入性检查要比结肠镜检查更加便捷且易于患者接受。现就Hp感染、G-17及PG与结直肠癌关系的研究进展进行如下讨论。

2. 幽门螺杆菌感染

2.1. Hp感染与结直肠癌的关系

幽门螺杆菌是一种常见的革兰阴性杆菌，依靠其独特的毒力因子，可以在胃腔内长久定植。Hp在人群中的感染率很高，影响了全球至少75%以上的人口 [8] ，消化系统的很多疾病都与它有关。2017年，世卫组织(World Health Organization, WHO)将其认定为I类致癌物。Hp的传播以经口途径为主，并且受到当地经济发展水平、医疗卫生条件和风俗习惯等影响，例如国内很多地方没有使用公筷的习惯，这就导致Hp感染有明显的群聚现象，所以部分学者又将其列为传染性疾病 [9] 。

1982年，澳大利亚学者Marshall和Warren首次成功分离出Hp，并认定Hp与慢性胃炎相关，自此之后，科学家们对幽门螺旋杆菌的研究提起极大兴趣。大量临床研究证明，消化系统的诸多疾病如慢性萎缩性胃炎、消化性溃疡甚至胃癌都与Hp的感染离不开关系。与此同时，从事临床工作的学者们转换研究方向，着手探索Hp感染与结直肠息肉和CRC等肠道疾病的关系。Hong和Lee等 [10] 学者主持的横断面研究结果表明，Hp感染与结直肠腺瘤风险的适度增加有关。而索依鲁等 [11] 学者的研究虽然不足以证明Hp阳性与结直肠肿瘤之间存在明确的相关性，但结果证实了结肠息肉与Hp有关。孙颖等 [12] 学者对240例患者进行对照研究发现，在结肠息肉和结肠癌患者中，Hp的检出率较高，并且在幽门螺杆菌感染者中，在降结肠、乙状结肠和直肠等部位出现多发息肉的患病风险增高，由此研究者认为，感染幽门螺杆菌极有可能是结肠息肉和结肠癌的病因之一。其他相关研究也指出，Hp不仅与上消化道肿瘤密不可分，还与结肠息肉、结肠癌等下消化道疾病密切相关 [9] [13] [14] 。李康 [15] 通过研究发现，在结肠息肉患者中，合并Hp感染的息肉类型依次为：腺瘤性息肉患者、炎性息肉患者、多发息肉患者、单发息肉患者。其中，腺瘤性息肉为癌症发生的前期表现，证明Hp感染能够引起结肠息肉，且伴随病情进展，感染情况将逐步加剧，从而加重病情，导致结肠癌发生概率增加。在最近的研究中，张建军 [16] 通过对412例患者的研究表明，不同病理类型结肠息肉及不同病理类型结肠癌与Hp感染均存在显著的相关性。

2.2. Hp的致病机制

2.2.1. 胃泌素

最近几年，众多学者通过研究指出，Hp感染与肠胃激素存在显著相关性，最引人关注的是Hp对胃泌素的影响。Hp感染能够导致血液中胃泌素水平的明显升高，G-17水平的升高尤为突出。研究 [17] [18] [19] [20] 认为，该机制可能是：Hp产生的尿素酶(Urease)通过水解尿素产生氨，中和了胃酸；长期的Hp感染使胃壁细胞造成损伤，胃酸分泌减少，削弱了对胃窦G细胞的负性调控，进而导致大量胃泌素由胃窦G细胞分泌而来。

2.2.2. 环氧化酶-2

资料显示，在Hp阳性的研究对象中，环氧化酶-2 (Cyclooxygenase-2, COX-2)的表达显著升高，或许COX-2经炎症刺激诱导而过度表达可以解释这一现象。学者们认为，多种前致癌物可以被COX-2激活，从而激活原癌基因或导致抑癌基因发生突变，从而导致肿瘤的产生。同样地，COX-2能遏制抑癌基因的表达，阻断肿瘤细胞凋亡的进程。除此之外，学者们还认为，COX-2在肿瘤血供、肿瘤细胞的浸润和转移等方面也发挥了作用 [21] [22] 。

2.2.3. 炎性反应

有学者 [23] 通过计数结直肠黏膜中髓过氧化物酶(Myeloperoxidase, MPO)阳性细胞发现，CRC患者的计数明显要高。Grahn和Maggio-Price等学者的研究也表明，Hp局部定植引起的慢性炎症反应与结肠息肉、结肠癌的发生发展相关 [24] [25] 。

2.2.4. 肠道菌群失调

长期的Hp感染致使胃酸分泌减少，PH值上升，进而肠道菌群失调，结直肠黏膜遭到某些菌属的侵入，引起炎性反应，从而导致结直肠炎甚至结直肠肿瘤的发生 [26] 。另一方面，菌群失调后，肠道次级胆汁酸的产生增加，后者可损伤DNA并使DNA甲基化，使CRC的患病风险增加 [27] 。王兴民等 [28] 学者认为，微生物组可以通过作为DNA损伤和染色体不稳定性(chromosomal instability, CIN)的诱导剂，调节细胞生长和死亡，产生表观遗传变化，调节宿主免疫反应，在肿瘤发生的所有阶段启动和(或)促进CRC。

2.2.5. 免疫反应

有学者 [26] [29] 认为，hp的空泡毒素蛋白及细菌毒素相关蛋白可引起全身免疫反应，进而诱导结肠息肉和结肠癌的发生发展。

3. 胃泌素-17 (G-17)

胃泌素是胃窦和十二指肠G细胞分泌的胃肠激素，由剑桥大学生理学家Edkins首次发现并命名 [30] ，它能够刺激胃酸分泌，促进胃肠道黏膜生长 [31] 。G-17是酰胺化胃泌素，在人体中占胃泌素总量的9成以上，在促进胃黏膜细胞的增殖、分化和胃酸分泌等方面发挥重要功能 [32] 。

Georgopoulos等 [33] 通过研究得出结论，高胃泌素血症是结肠腺瘤的危险因素，尤其是远端结肠。Copps等 [34] 认为，胃泌素及其加工中间体(胃泌素-17-甘氨酸，gastrin-17-Gly)可以促进结肠癌细胞的生长和结肠上皮组织的增生，提高了结肠癌发病的几率。在江春平等 [35] 学者的研究中，从CRC患者的血清中检出高水平的胃泌素，并且CRC细胞可形成胃泌素分泌颗粒，通过释放胃泌素作用于自身受体，从而形成自反馈调节。

另一方面，胃泌素可与表皮生长因子受体协同诱导COX-2持续过表达。COX-2是合成前列腺素的关键酶之一，在促进细胞生长、抑制细胞凋亡等方面发挥作用，可诱导肿瘤血供的形成 [36] [37] 。杨波等 [38] 研究者认为，G-17可能作为潜在的COX-2表达激活物，诱导COX-2表达上调，致使形成胃肠新生物。王斌峰等 [31] 学者的研究表明，胃泌素在抑制人结肠癌细胞株的凋亡中发挥作用，且在肿瘤组织中的表达量与肿瘤分化程度呈正相关。张雪梅等 [39] 众多学者研究发现，胃泌素有可与胆囊收缩素II型受体(Cholecystokinin type II receptor, CCK2R)起作用，阻断多种抑癌基因的活化过程，从而在CRC的发生发展中发挥重要作用。常江 [3] 也在最新的研究中表示，酰胺化的G-17以CCK2R依赖的方式促进结直肠癌细胞增殖。

4. 胃蛋白酶原(PG)

胃蛋白酶原由泌酸腺的主细胞合成，由于生化特性和免疫原性不尽相同，胃蛋白酶原可分为PGI和PGII两个亚群。PGI的分泌来自胃底腺主细胞以及黏液颈细胞；而PGII除了由上述细胞分泌外，还可由贲门腺、幽门腺和十二指肠腺产生。约有1%的PG在分泌后，由胃黏膜毛细血管进入全身血液循环，其余则直接进入了消化道。因其能够反映胃粘膜的腺体和细胞数量，所以可作为胃粘膜状态的监测手段。

Kumar和Kumari等 [40] 学者研究发现，血清PGII的水平在合并有肠上皮化生的患者中相对较高，意味着PGII可能在促进肠上皮化生方面发挥一定作用，从而促进CRC的发生发展。也有相关报道提示，血清PGII水平的高低和结直肠腺瘤性息肉的发生密切相关 [41] 。有学者认为，临床上可对结直肠腺瘤患者定期监测血清G-17、PGII水平，对于有异常的患者及早干预，在一定程度上可能对结直肠腺瘤进展成为结直肠癌起到防控作用 [42] 。

5. 展望

当前我国经济社会飞速发展，人们的生活方式和饮食结构发生相应改变，CRC的发病率也呈现出上升趋势。临床上对CRC的早期筛查手段仍然有限，寻找简便有效的方法来提高早期结直肠疾病的检出率依旧是一项重要的任务。本文就近年来的研究进展进行讨论，期望为进一步的临床研究提供帮助，为CRC的早期筛查及诊断提供新的思路和临床依据。

参考文献

NOTES

^*通讯作者。