1. 五运六气理论认识不寐
不寐为临床常见病，多发病，其病因病机包括营卫、阴阳、脏腑、气血津液功能紊乱，最终导致人体昼夜节律紊乱，阳不入阴而发为不寐。西药如苯二氮䓬类药物、精神类药物在治疗急性失眠时效果较好，但在治疗慢性失眠时因长期大量服用或者骤然停药可治疗失眠有成瘾性 [1] 、戒断及反跳现象 [2] [3] ，其他治疗失眠的药物如褪黑素受体激动剂及食欲素拮抗剂在治疗失眠虽无明显依赖性，但亦可产生头痛、头晕、恶心、嗜睡、警觉性降低等不良反应。而中医药治疗失眠效优、副作用小 [4] [5] ，故中医药治疗不寐被越来越多的人认可 [6] 。
不寐主因为睡眠–觉醒节律紊乱。睡眠–觉醒周期是一种近日节律(周期在20~28 h之间的生物节律) [7] ，与五运六气“天人相应”、递相主时的规律密切相关。运气学说认为阴阳五行之气为支配天地万物生成变化的根本力量，是研究五运六气递相主时的规律及其对天象和气象、物候和病候的支配作用。运气学说认为产生睡眠的生理基础为营卫运行协调、卫气昼夜调节节律正常。以五运六气辨治不寐，可顺应气候的变化调节阴阳平衡，恢复正常的睡眠觉醒周期，并确立了法阴阳，调营卫的睡眠养生原则及不寐治疗原则。
1.1. 五运六气意义
五运六气以“天人合一”的整体观念为指导，以阴阳五行为基础，以干支符号推演天象、气象、物候及人体生理病理的变化，以探索自然现象与生命现象的共有周期规律，从而寻求疾病的发病规律及相应的防治方法 [8] ，可作为任何疾病辨证论治的基础。其中五运是指“木火土金水”五行运动变化规律，包括当年的主运、客运、中运的推演变化。六气指“风寒署湿燥火”六种自然之气遵循当年主气、客气、客主加临的变化。加之患者本人出生时五运六气，三者相互影响，造成了不寐病病情复杂、易复发、难以根治的病例特点。故在治疗不寐时，应做到“三因制宜”，上应天，下对地，中知人事，方可“顺天以查运、因变以求气，得其义则胜复盛衰之理，随其几而应其用 [9] ”；做到无盛盛，无虚虚。据此，陈无择 [10] 创立了运气十六方，包括以十天干方，按照甲乙丙丁戊己庚辛壬癸的顺序(附子山萸汤、紫苑汤、川连茯苓汤、苁蓉牛膝汤、麦冬汤、白术厚朴汤、牛膝木瓜汤、五味子汤、茯苓汤、黄芪茯神汤)和六地支方按照子午、丑未、寅申、卯酉、辰戌、巳亥的顺序(正阳汤、备化汤、升明汤、审平汤、静顺汤、敷和汤)，并根据天符、岁会之不同，顺天查运，因变求气，在治疗疾病时做到先决而防、因机辨理、既病防变。刘美红 [11] 研究发现五运六气先天禀赋与慢性失眠患者性别及后天发病相关，引发其后天发病的病理因素为“火、风、湿”，改善这些病理因素可以防治慢性失眠。温立新 [12] 和马冲 [13] 通过研究发现运气理论对失眠诊疗具有重要意义。
1.2. 开阖枢运动特点
《黄帝内经·阴阳离合论》“三阳之离合也，太阳为开；少阳为枢；三阴之离合也，太阴为开，厥阴为阖，少阴为枢” [14] ；根据五运六气运动规律，冬至阴气最盛，阳气始生，故太阳曰开，正如《史记·历书》说：“以至子日当冬至，则阴阳离合之道行焉 [15] ”。因阴阳之中复有阴阳，推之可千可万，开阖枢为阴阳气化运动的三种形式，其既是自然中阴阳离合的六个时空段也是人体气化六种状态。不寐作为具有时间性和空间性特点的疾病，亦离不开体内阴阳开阖枢的变化。这与患者患病及出生时的五运六气密切相关，故《运气论奥谚解》：“天气始于甲干，地气始于子支者，乃圣人究乎阴阳重轻之用也……岁运之盈虚，气令之早晚，万物生死，将今验古，咸而知之 [16] ”。可见开阖枢及五运六气在疾病过程中千变万化，也是中医同病异治、异病同治的个体化诊疗原则具体体现。
1.3. 五运六气昼夜节律与不寐的机制
中医五运六气昼夜节律是研究人体昼夜阴阳变化的规律，又称“五运六气日节律、阴阳昼夜节律”。它体现了一昼夜阴阳的强弱盛衰消长变化。《灵枢·顺气一日分为四时》“以一日分为四时，朝则为春，日中为夏，日入为秋，夜半为冬。”指出人体内的气血盛衰变化，为清晨气血上升，中午最旺盛，到日落时逐渐下降，晚上气血最弱。日节律在人体主要表现为机体阴阳的表里趋向节律 [17] 。睡眠的发生与日节律密切相关，所谓“阳尽则卧，阴尽则寤。”若昼夜阴阳不能正常消长变化，或者能消长变化但节律紊乱，导致昼夜节律紊乱，不寐乃生。夏婧 [18] 证明安寐丹通过调节MAPK/MNK/eIF4E通路可恢复光介导的斑马鱼SD模型昼夜节律并改善睡眠，且睡眠改善效果与剂量呈正比。王雪娇 [19] 运用核心体温、红外、CPC心肺耦合、基因蛋白检测等技术，证明“从肝论治失眠通过调节机体睡眠觉醒节律干预失眠症以达到‘昼精夜瞑’”，其机理为通过调节生物钟基因Per1、Per2、Bmall对于线粒体的分裂融合动力学Mfn1、Mfn2、OPA1、Drp1、Fis1蛋白表达量和ATP的水平的昼夜调控促进夜间睡眠质量及日间功能，降低日间疲劳水平。刘影 [20] 通过下丘脑核心时钟基因及其翻译后的修饰、中枢神经系统神经元活性、血清中氧化应激指标含量以及褪黑素代谢等角度探索大麻二酚配伍褪黑素发挥镇静催眠时通过调节昼夜节律与氧化–还原平衡实现的。
2. 以运气理论指导不寐辨治
2.1. 五运六气探究六经辨证实质
太虚由太极生阴阳，阴阳消长变化产生了开阖枢运动，在此气化过程中万物得以化生。六经辨证源于五运六气，是五运六气三阴三阳开阖枢在人体生理病理的具体体现。其辨证论治按照六经传变规律被运用至临床各类疾病，不专为伤寒所设。所以可以说六经辨证论治的实质就是五运六气生理及病理过程在人体运行的规律，包括人体脏腑经络及其气化功能和所属脏腑。在自然则应于“少阴、太阳、厥阴、少阳、太阴、阳明”六种司天在泉之气，揭示岁运与疾病的运行规律。凡遇六甲/丙/戊/庚/壬是为五运太过之年；治之各以五味所胜泻太过；六乙/丁/己/辛/癸则为五运不及之岁；治之各以五味所胜补不及。地支六方，在天在泉，上下有位；地理之应，左右有纪，阴阳升降，标本不同。所谓时气，皆天气运动之所为也，而自然规律的运行亦有气应异象，逆顺变生之时。故而可知地理本气，然后以天气加临为标，有胜有负，随气主治，悉见病原矣 [21] 。故而，六经辨证有时间性与空间性，用于治疗不寐，辩证准确，则效如桴鼓。
2.2. 昼夜节律与六经欲解时的关系
昼夜节律是人体为了保持与自然同步而表现出的与大自然相同的大致24小时的节律，对应于人体，六经系统包括其所属脏腑、经络及气化功能并以脏腑为本，经络为标，气化为用 [22] 。故而能准确判定六经病是为六经辨证论治的关键。但是因疾病症状常常为非单一且错综复杂，故而判定准确有一定的困难。顾值山教授提出六经病欲解时 [23] 理论，并认为六经病欲解时时段中第一个时辰较为重要，可以帮助我们提高六经辨证论治的准确性。对应于人体，昼夜节律中最重要的就是睡眠–觉醒节律；故不寐与六经辨证关系密切。因此，在临床治疗不寐这个多症候群疾病时，应以六经辨证提纲挈领，结合八纲、脏腑辨证，往往可取得较好疗效。
2.3. 中医五运六气分型论治不寐
五运六气理论、子午流注纳子理论及十二经脉气血运行规律都属于中医时间医学的范畴 [24] ，其中五运六气所包含的时间医学范围最广，睡眠作为人体最重要的昼夜节律亦涵盖其中，如何准确辨证论治并准确把握疾病所处阶段不论在疾病的预防、诊断还是治疗中都举足轻重。
党梓铭 [25] 研究现代时间规律和子午流注学说发现二者相兼融合治疗失眠，符合十二经脉气血运行与睡眠有关的神经–体液调节规律，调整营卫、气血、脏腑经络，调节“睡眠–觉醒”节律，同时也契合人体生理病理时间节律。故根据临床患者入睡困难时间及子午流注纳子理论可以较为准确判断患者病情。孟毅 [26] 提出择时论治失眠可事半功倍。根据五运六气理论 [27] ，结合中医及西医(失眠)诊断标准，六经辨证体系、子午流注纳子理论、十二经脉运行规律可将不寐分为入睡困难型不寐、睡眠不连续型不寐、早醒型不寐、以及入睡困难伴有早醒型不寐4类；不寐的治疗如下：
2.3.1. 人睡困难型不寐
准备好开始睡觉开始，入睡困难时间超过30 min；结合六经辨证，主要见于太阳病及少阳病，病在少阳者临床特点为：入睡困难，伴有寒热往来、口干、口苦、口臭，纳差、恶心、呕吐、腹胀，心烦悸等少阳经证，可以柴胡汤类方剂治疗；病在太阳之不寐临床表现为：失眠，可有彻夜不寐，发热恶寒、头昏、眩晕、全身乏力、心悸或胸闷胸痛等太阳经证，治疗以桂枝汤类调和营卫为要。并根据患者出生时及患病时的五运六气，选择合适的运气方加减治疗。
2.3.2. 睡眠间断型不寐
睡眠整夜维持困难，夜醒次数 ≥ 2次，累计清醒时间超过30 min；结合六经辨证与少阳、少阴、厥阴病；病在少阳者临床表现：睡眠持续困难，伴有寒热往来、口干、口苦、口臭，纳差、恶心、呕吐、腹胀，心烦悸，头晕、目眩等少阳经证，可以柴胡汤类方剂配合血府逐瘀汤治疗；病在少阴者临床表现；睡眠持续困难，睡眠质量差，口燥咽干、心情抑郁、五心烦热，精神萎靡、恍惚、反应迟钝、心悸健忘、时时叹息、四肢厥冷、颧红盗汗，腹痛或腹泻、下利清谷、手足不温等少阴经证。治疗分别根据患者少阴寒化证和热化证及患者体质的不同以黄连阿胶汤、交泰丸、四逆汤类等治疗。病在厥阴者：睡眠不能持续，伴有心烦、心中疼热、烦躁易怒，口干苦，饥不欲食，大便异常等厥阴经证。治疗可以乌梅丸清上温下。在运用六经辨证同时根据欲解时关系，抓住疾病加重或减轻的时间节点，判定证候的各经归属，分别选择各经代表方根据患者出生时及患病时的五运六气，选择合适的运气方加减治疗，可获益良多。
2.3.3. 早醒后不睡型不寐
表现为早醒，醒后再难入睡。主要见于少阳、厥阴、少阴病不寐。且根据六经病欲解时，各经早醒时间有所不同。少阳不寐临床表现：失眠，凌晨3~5时规律醒来并见，醒后再难入睡，伴有少阳经、腑证症候，治疗以小柴胡汤类为主；早醒厥阴不寐临床表现：失眠，入睡困难与凌晨2~4时规律醒来，并见醒后再难入睡，伴有少阴经、腑症候，治疗以乌梅丸为主；早醒少阴不寐临床表现：失眠，凌晨1~3时规律醒来，并见醒后再难入睡，伴有少阴病经、腑证；治疗以黄连阿胶汤为主。
2.3.4. 入睡困难与早醒并见型不寐
少阳不寐临床表现：失眠，入睡困难与凌晨3~5时 [28] 规律醒来并见醒后再难入睡，伴有少阳经、腑证症候，治疗以小柴胡汤类为主；入睡困难与早醒并见厥阴不寐临床表现：失眠，入睡困难与凌晨2~4时 [29] 规律醒来并见，醒后再难入睡，伴有少阴经、腑症候，治疗以乌梅丸为主；入睡困难与早醒并见少阴不寐临床表现：失眠，入睡困难与凌晨1~3时规律醒来并见，醒后再难入睡，伴有少阴病经、腑证；治疗以黄连阿胶汤为主。
另外，临床常见的不寐证型还有三阴合病、三阳合病，六经合病、并病等情况，以上为六经辨证论治不寐及其分型，而五运六气本于《内经》，所立天干十方、地支六方，因运有太过与不及，气有胜负与逆同千变万化，人生活在自然界中，得其不足有余之而百病由生。五运六气十六方以天地偏盛之气味还治天地德味之偏胜。过与不及者平之；本气依正方而治之；天气加临，随证治之。配合患者出生及患病时运气不同，以及自然界阴阳五行运行规律胜负，杂以六经补泻之品，变化无穷，而非固定之方，故金·张子和有“病如不是当年气，看与何年运气同，便向某年求活法，方知都在至真中 [30] ”的说法。
3. 小结
元·滑伯仁曰“不明五运六气，检尽书方何济。”，方药中认为“运气学说时中医基本理论的基础和渊源” [31] 。说明运气理论科学性 [32] 及在治疗疾病中重要地位。六经辨证和运气理论可看作以人为原点的疾病坐标轴，共同定位疾病所处准确位置，配合服药及治疗时间及患病所处地理位置不同共同组成立体坐标系，具有时间性、空间性、非静止性。为疾病的生理和病理复杂性、多样性的基础。故在临床治疗不寐时，也应考虑地理位置不同，如笔者所处青藏高原，在地理位置上处于西北，根据《内经》“天不足西北，地不满东南”，《素问·五运行大论篇》所载“西方生燥，燥生金……北方生寒、寒生水。”，亦是后世所言“燥金、寒水”之由。西北阳气不足，阳衰化燥，衰极化寒，寒伤血，燥胜寒 [33] ，合之于六经辨证，内合于脏腑心肺肾脾，故高原不寐多与寒凝气滞血瘀密切相关，治疗时常合血府逐瘀汤、归脾丸、交泰丸等治疗。故运用运气理论可准确辨证论治不寐，且效如桴鼓。正如先贤朱丹溪曰：“治病若能参以岁气时令用药，则万举万当 [34] 。”
基金项目
青海省科技厅创新平台建设专项项目(2022-1-15号)；青海省重点研发与转化计划项目(2023-0202-QYC-0028)；青海省“昆仑英才·高端创新创业人才”领军人才项目。