生物学标志物对社区获得性肺炎病情严重程度的评估价值

The Value of Biological Markers in Assessing the Severity of Community-Acquired Pneumonia

摘要: 社区获得性肺炎是指院外由细菌、病毒、衣原体和支原体等微生物感染引起的肺炎，主要症状是咳嗽、伴或不伴咳嗽和胸痛，前驱症状主要有鼻炎样症状或上呼吸道感染。患者在门诊就诊时，完善相关检查，针对患者相关检查结果及临床工作中适用评分系统进行评分，给予患者病情严重程度分级，结合实际症状及相关检查，若病情严重，建议住院治疗，若病情轻，建议患者门诊随访。医生在诊疗时若能快速、便捷、精准的判断社区获得性肺炎病情严重程度，预测社区获得性肺炎的严重程度及死亡率，从而给予相应的治疗措施，针对轻度患者，建议门诊治疗，降低患者入院率，对于中重度病情患者，可延缓病情进展及减少患者住院时间，改善患者的病情和预后。本文对目前国际上关于这些新生物指标及评分系统在社区获得性肺炎诊断中的应用及其相关的最新研究作一概述。

Abstract: Community-acquired pneumonia is defined as pneumonia caused by microbial infections such as bacteria, viruses, chlamydia and mycoplasma outside the hospital, with the main symptoms being cough, with or without cough and chest pain, and with antecedent symptoms mainly consisting of rhinitis-like symptoms or upper respiratory tract infections. When the patient visits the outpatient clinic, the relevant examination is completed, and the patient is scored according to the results of the relevant examination and the applicable scoring system in the clinical work, and the patient is given a grading of the severity of the disease, and combined with the actual symptoms and the rel-evant examination, if the disease is serious, it is recommended to hospitalize; if the disease is mild, it is recommended that the patient be followed up on the outpatient clinic. If doctors can quickly, conveniently and accurately determine the severity of community-acquired pneumonia and predict the severity and mortality rate of community-acquired pneumonia, they can give appropriate treatment measures. For mild patients, outpatient treatment is recommended to reduce the rate of hospitalization, and for patients with moderate to severe conditions, the progress of the disease can be slowed down and the hospitalization time of the patients can be reduced, thus improving the pa-tients’ conditions and prognosis. This article provides an overview of the latest international re-search on the use of these new bioindicators and scoring systems in the diagnosis of communi-ty-acquired pneumonia.

1. 社区获得性肺炎诊断标准

1. 社区发病；2. 肺炎相关临床表现：(1) 新近出现的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病症状加重，伴或不伴脓痰、胸痛、呼吸困难及咯血；(2) 发热；(3) 肺实变体征和(或)闻及湿性啰音；(4) 外周血白细胞 > 10 × 10˚/L或<4 × 10˚/L，伴或不伴细胞核左移；3. 胸部影像学检查显示新出现的斑片状浸润影、叶或段实变影、磨玻璃影或间质性改变，伴或不伴胸腔积液。4. 符合1，3及2中任何1项，并排除肺结核、肺部肿瘤﹑非感染性肺间质性疾病、肺水肿﹑肺不张、肺栓塞、肺嗜酸粒细胞浸润症及肺血管炎等后，可建立临床诊断。

2. 评分系统

2.1. 肺炎严重指数评分(Pneumonia Severity Index, PSI)

肺炎严重指数是美国胸部外科学会推荐的肺病情程度评估评分标准 [1] ，其中具体包含了3个人口学的基本数据、5种合并的基础相关性疾病、5项患者的体格检查数据以及7项实验室检查数据，这些数据不但能够对肺炎的严重程度指标进行准确的评估，而且还能够与患者的基础疾病相结合，对患者进行准确、全面的综合评估，其中0分为I级，1~70分为II级，71~90分为III级，91~130分为IV级，>130分为V级。按I-III级、IV级、V级分别划为低、中、高危组 [2] 。2007年美国胸科协会(American thoracic society, ATS)和美国感染病协会(Infectious Diseases Society of America, IDSA)共同制定的《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》推荐运用PSI评分评估肺炎患者病情及预后 [3] ，肺炎的评分指标越高，提示患者病情危重，死亡风险高，预后差，因此，PSI评分对病人的预后判断具有很高的参考意义。肺炎严重指数评分(PSI)即可广泛运用于临床工作中，在住院时评估和住院后72 h对患者进行重新评估 [4] [5] ，可以提高诊断的效率。然而PSI是一种比较复杂的评估方法，其评估指标过多，且计算过程比较麻烦，很难在短时间内完成，从而制约了PSI在临床中的普及和应用 [6] 。

2.2. CURB-65评分(C：意识障碍U：尿素氮R：呼吸频率B：血压 65：年龄)

CURB-65评分是由英国胸科协会推荐的评分系统 [7] ，C代表意识模糊：患者对人物、地点及时间的定向障碍记1分，否则记0分。U代表血尿素氮(BUN)，若U > 7 mmol/L (20 mg/d)记1分，否则记0分。R代表呼吸频率，若R ≥ 30次/min记1分，否则记0分。B代表低血压(收缩压 < 90 mmHg或舒张压 ≤ 60 mmHg，1 mmHg = 0.133 kPa)，低血压记1分，否则记0分。65代表年龄，若年龄 ≥ 65岁记1分，否则记0分。以0~1分为低危；2分为中危；≥3分为高危。每项评1分，它的评分情况和病情严重程度有着明显的正相关。0~1分的患者死亡率约为1.5%，建议在家庭治疗；2分的患者死亡率为9.2%，建议患者短期住院治疗；3分及以上的患者死亡率约为22%，患者病情严重，依据患者病情要转入重症监护室治疗 [8] [9] 。一项研究调查显示，CURB-65评分在最新的IDSA建议中被评定中度推荐(III级证据)，该研究表明，评分为4分的患者死亡率大约为40%，评分为5分的患者死亡率大约为57% [10] 。医生依据患者意识、呼吸、血压、血清尿素氮、年龄5个指标，对患者病情初步评估及了解，该方法步骤简单，特别适用于急诊医生对肺炎患者进行病情早期评估，及早识别高危患者 [11] 。文献报道，CURB-65评分偏重于急性感染严重方面的评估，和其它评分系统相比，CURB-65评分具有较好的预测效果，对死亡风险预测有着很高的灵敏性，对识别死亡率高的患者有更大意义 [12] 。CURB-65因操作简便、评估准确性高，被普遍应用于CAP患者的死亡和重症监护入院风险评估 [13] [14] 。所以CURB-65评分预测患者的死亡率中具有显著的作用。

2.3. 急性生理学及慢性健康状况评分系统APACHE II评分(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II, APACHE II)

急性生理功能和慢性健康状况评分系统(Acute physiology and chronic health evaluation, APACHE)是由美国的Knaus等 [15] 提出，通过对多项生理学参数的异常程度进行量化进而评估社区获得性肺炎急危重患者的病情严重程度，包括APACHE I、APACHE II、APACHE III、APACHE IV评分，APACHE II评分由急性生理学评分(Acute physiology score, APS)、年龄评分和慢性健康状况评分三部分构成，分值越高病情越严重，一项比较APACHE II和APACHE IV预测ICU的死亡率的研究表明 [16] 当APACHE II评分 ≥ 17和APACHE IV评分 ≥ 85时，病人的死亡率明显升高，APACHE II评分是患者病情加重时，对病情评估的重要评分系统，可更好的反应患者肺部、凝血功能、肝肾、心脑血管、神经方面受损状况，APACHE II比APACHE IV更适合肺炎病情评估，因此APACHE II评分是当前国际上应用广泛的评分体系 [17] 。最近研究显示 [18] ，APACHE II评分在社区获得性肺炎患者住院死亡率具有较高的临床应用价值，分数 ≥ 17时，患者病情趋于加重，死亡风险较高，并可为早期诊断和治疗的重要依据，而APACHE II受年龄及慢性健康因素影响可能会出现失准 [19] 。

2.4. 序贯性脏器功能衰竭(Sequential Organ Failure Assessment, SOFA)

序贯性脏器功能衰竭(Sequential Organ Failure Assessment, SOFA)评分 [20] 可以从不同方面反映肺炎严重程度，已被广泛运用评估社区获得性肺炎患者的预后。SOFA评分包括呼吸、心血管、肝脏、凝血、肾脏及神经系统等6个条目，每个条目评分为0~4分，评分越高反映器官功能障碍越严重 [21] 。在社区获得性肺炎中，若病情持续进展，多器官功能衰竭是一种常见并发症，对肺炎患者的脏器进行早期评价，对肺炎患者预后有着重要价值 [22] 。一项来自欧洲的多中心前瞻性研究表明，SOFA评分在正确识别CAP严重状态方面明显优于其它评分系统 [23] ，尤其在预测医院获得性肺炎30 d病死率方面，SOFA评分优于CURB-65评分。然而BAEK等 [24] 对重症监护室住院的80岁以上肺炎患者研究表明，SOFA评分对住院病死率预测效能也优于CURB-65评分和PSI评分。既往研究表明，SOFA评分增加2分以上对肺炎死亡率的预测有着很高的准确性。SOFA评分具有良好的区分度和准确性，根据SOFA评分进行风险分层，可以依据患者病情的严重程度采取个体化诊断和治疗，故在临床实践中，推荐使用SOFA评分，可提高临床医生对社区获得性肺炎病情程度的预估，及时采取相应的治疗措施，避免病情继续加重。

3. 血液相关指标

3.1. C-反应蛋白

C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)主要应用于机体感染后疾病严重状况的敏感指标，在各种感染性疾病中，其含量呈上升趋势 [25] ，CRP是由肝细胞合成与分解的一种炎性因子，如果机体存在炎症、组织损伤CRP的水平会快速升高 [26] ，当身体被细菌感染时，血液中的CRP会在7~12 h内会迅速升高，在24~52 h达到峰值 [27] ，如果感染得到有效的控制，CRP会迅速下降。CRP对评估感染的严重性及脏器功能衰竭方面有重大作用 [28] ，且CRP水平的升高或恢复正常水平，可以预测肺炎的疗效 [29] ，以及评估患者的死亡风险 [30] 。然而其它炎症反应或慢性损伤也可引起CRP水平不同程度升高，CRP用于评估炎症敏感度高，特异性不强，因此CRP变化在炎症反应应激中出现较早，不能作为判断肺炎病情评估的独立因素之一。研究发现，CRP联合PSI及CURB-65评分基本能预测死亡率 [31] ，故C-反应蛋白特异性低，需和其它生物学指标或评分系统联合评估，效能高。

3.2. 降钙素原(PCT)

PCT是一种具有促补体活化和增强巨噬功能的急性阶段反应蛋白，调查显示，在人体发生感染时，PCT在致炎因子和侵入因素的影响下，其水平会显著升高。PCT对细菌感染有着很强的特异性和敏感性，而在感染被抑制之后，其水平会持续降低 [32] 。在机体感染肺炎过程中，细菌性肺炎患者中血清PCT水平迅速升高，非细菌性肺炎患者血清PCT稍偏高，所以降钙素原可用于鉴别机体是细菌感染还是病毒感染。除了作为临床诊断感染指标外，降钙素原的含量高低还可用于评估患者病情的严重程度，在患者诊治过程中，给予抗生素治疗的疗程作为参考，若血清PCT水平下降，表明抗生素力度有效，若血清PCT水平不变或者升高，提示抗生素治疗无效，故依据血清PCT水平的变化趋势，可评估治疗疗效。经研究显示，临床实践中，PCT浓度高的病人比浓度低的病人，其全身炎症反应及脏器功能的受损均出现较早，预后情况差，死亡率较高。PCT与CURB-65评分一样能比较精准的预测病情严重程度和预后 [33] ，将这两种方法有机地结合起来，为临床医生的工作提供更有利的信息 [34] ，PCT对患者病情预后的判断更为有效。

3.3. 中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)

中性粒细胞–淋巴细胞比值(NLR)是一种快速、简单且成本高效的检测方法，是从最常用的实验室检查血常规中提取的一种指标。近年来，许多研究已经证明，NLR对多种心血管疾病、多种癌症、脓毒症和感染性疾病等患者的危险分层具有显著的效果，在炎症相关的疾病中，NLR含量升高和机体炎症状态的严重程度有着密切相关性 [35] [36] [37] 。Zahorec在2001年指出，NLR是一种简便、快速且有效的评估机体应激程度或全身炎症反应程度的生物指标，它被推荐用NLR来评估肺炎患者病情的状况 [38] ，在多种疾病中有一定运用意义。NLR最早由Lemoti [39] 提出，有关在感染中使用外周血中的NLR浓度的研究也日益增多，当机体感染时，应激发生炎症反应，白细胞在免疫应答的过程中发挥着重要角色，它具有吞噬异物和产生抗体的功能，白细胞被分为五种类型，可使用人工方法或仪器对这些细胞进行分类计数，包括嗜中性粒细胞(50%~70%)、淋巴细胞(20%~40%)、单核细胞(3%~8%)、嗜酸性粒细胞(1%~5%)、嗜碱性粒细胞(不超过1%)，急性炎症反应时，中性粒细胞和淋巴细胞是最主要的效应细胞。当有细菌感染，一般表现为白细胞总数和中性粒细胞数值升高。若发生严重的感染，比如菌血症或者是内毒素血症，体内的白细胞总量不会升高，主要因为免疫系统受到侵袭，主要体现在中性粒细胞数目升高，淋巴细胞计数下降。然而临床中经常将白细胞总数和中性粒细胞计数升高当作感染的指标，往往忽视淋巴细胞减少。NLR是二者的比值，健康成年人群中数值介0.78~3.53之间 [40] 。它的大小由中性粒细胞淋巴细胞计数决定，更能反应两者之间的动态平衡。Pantzaris ND等 [41] 在一项包含26例重症社区获得性肺炎中，研究表明，NLR水平与CRP成正相关，肺炎患者合并脓毒血症时，NLR数值极高，故研究表明，NLR对于预测肺炎患者发生脓毒血症有意义。Neul-Bom Yoon等 [42] 的研究显示，肺结核组患者的NLR值明显低于细菌性CAP患者，该研究推荐把NLR < 7作为鉴别细菌性肺炎和肺结核的最佳截断值，说明NLR可用来指导肺结核与细菌性肺炎的鉴别诊断。也有研究将NLR作为感染标志物用于重症监护病房患者，NLR在评估患者病情严重程度和预后方具有一定的价值 [43] [44] [45] 。特别是当机体出现脓毒血症、感染性休克或经历大型手术的患者，如果存在中性粒细胞持续升高或淋巴细胞持续下降，预测患者可能出现严重并发症甚至死亡。与之相反，如果患者的病情好转，将出现中性粒细胞数目回落，淋巴细胞数目回升 [46] 。上述研究表明，NLR水平高低可作为评估炎感染性疾病病情严重程度的指标。

3.4. 白介素-6

白介素-6是肺炎中炎症细胞最早期释放的一种因子，具有很强的免疫调控功能，能抵抗病菌的侵袭以及维持机体动态平衡的作用。它主要由激活的巨噬细胞、淋巴细胞及上皮细胞分泌产生，是急性炎症反应期主要炎症因子，可作为评估多脏器衰竭患者感染预后的一个重要指标 [47] [48] 。血清IL-6含量可鉴别脓毒症休克和败血症的生物指标，研究显示，在28天内，高IL-6组的死亡率明显升高，是28天死亡率的独立危险因素 [49] 。然而白介素-6是一种复合型功能的炎症因子，在正常范围内升高有助于炎症的抑制，大幅度升高会引起剧烈的炎症反应，损伤机体组织脏器 [50] 。在炎症感染早期，血清IL-6迅速升高，其升高水平与感染炎症程度相关，经抗炎及其它积极治疗后，感染控制后可迅速下降，动态检测血清IL-6对于感染控制情况、预后评估有重要意义。

4. 结论

社区获得性肺炎是全球感染性疾病之一，患病率和死亡率居高不下。在我国生活条件的提高，每年老龄化逐渐增加，加之免疫抑制剂和抗生素滥用，患者耐药性增强，使社区获得性肺炎治疗难度加大。患者门诊诊疗或入院时，医生依据相关生物学指标结合评分系统对社区获得性肺炎的病情进行评估分级，对病情有一定的把握，继而调整治疗方案，对于改善社区获得性肺炎患者的临床结局起着至关重要的作用。

NOTES

^*通讯作者。