不可切除肝内胆管癌的治疗进展

Progress in Treatment of Unresectable Intrahepatic Cholangiocarcinoma

摘要: 肝内胆管癌(ICC)是胆道癌的一种，具有多种起源：胆管上皮细胞、肝细胞、肝母细胞等；肝内胆管癌是目前第二大常见的原发性肝癌，患者就诊时往往已是晚期，预后较差。近年来，肝内胆管癌的发病率逐年上升，考虑与影像学及相关辅助诊断日渐先进及完善有关。对于ICC患者手术无疑是最佳治疗方案，但由于疾病发现时已然晚期，满足手术条件的少之又少；对于不可切除性肝内胆管癌患者，吉西他滨联合顺铂类药物为其首选化学辅助治疗方案；对于不可切除肝内胆管细胞癌患者而言，拥有越来越多的选择方案：TACE治疗，钇90微球放疗栓塞，微波消融，射频消融，靶向及免疫治疗。ICC在组织学形态和分子表达水平上表现出高度的患者间和肿瘤内异质性，对临床干预造成阻碍。本文就不可切除ICC的治疗方案展开讲解。

Abstract: Intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC) is a kind of bile duct cancer, which has many origins: bile duct epithelial cells, hepatocytes, hepatoblasts, etc. Intrahepatic cholangiocarcinoma is the second most common primary liver cancer at present, and patients are often in advanced stage when they see a doctor, with poor prognosis. In recent years, the incidence of intrahepatic cholangiocarcinoma has increased year by year, which is related to the increasingly advanced and perfect imaging and related auxiliary diagnosis. Surgery is undoubtedly the best treatment for ICC patients, but few pa-tients meet the surgical conditions because of the advanced stage of disease discovery. Gemcitabine combined with cisplatin is the first choice for patients with unresectable intrahepatic cholangiocar-cinoma. For patients with unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma, there are more and more options: TACE treatment, yttrium 90 microsphere radiotherapy embolization, microwave ablation, radiofrequency ablation, targeted and immunotherapy. ICC shows high heterogeneity between pa-tients and tumors in histological morphology and molecular expression level, which hinders clinical intervention. This article explains the treatment scheme of unresectable ICC.

1. 引言

目前胆管癌(CCA)的分类分为肝内(ICC)和肝外(ECC)类型，根据世界卫生组织(WHO)和国际癌症控制联盟(UICC)的分类，ECC可进一步分为肝门周围(也称为Klatskin肿瘤)和远端解剖亚型 [1] 。ICC定义为位于二级胆管近端(近端和远端指胆汁流动方向，肝内胆管在胆总管近端) [2] 的CCA。ICC在流行病学、危险因素、形态学、病理学(包括分子病理学)、生长方式和临床特征等方面都是一种异质性极强的恶性疾病。几种不同的危险因素与ICC相关，包括原发性硬化性胆管炎(PSC)、肝吸虫感染、肝结石和与乙型或丙型肝炎病毒(分别为HBV或HCV)感染相关的慢性肝炎/肝硬化；然而，与这些危险因素相关的发病机制尚未阐明。CCA发病率的地理差异与危险因素的差异有关 [3] 。1年和5年总生存率分别约为30%和18%完整的手术切除包括正式的肝脏切除和门淋巴切除术，为ICC患者的长期生存提供了最大的希望。不幸的是，大多数ICC患者在诊断时被发现有局部晚期或转移性疾病 [4] 。然而，随着更新和更有效的化疗和靶向药物的出现，包括手术、全身、局部和放射治疗在内的多学科方法变得至关重要 [5] 。

2. 肝内胆管癌病因及危险因素

由于发病率的增加，胆管癌的死亡率增加了39%男子和男孩的死亡率(每10万人1.9人)高于妇女和女孩的死亡率(每10万人1.5人)。肝内胆管癌的死亡率在美洲印第安人和阿拉斯加土著群体中最高(每10万人中有1.3人)，在亚洲人群中最高(每10万人中有1.4人)，在白人中最低(每10万人中有0.8人)，在黑人中最低(每10万人中有0.7人)认识的增加和发病率的增加使人们对这种癌症的兴趣日益增加大多数胆管癌是新发的，没有明确的危险因素。最近，肝硬化和病毒性丙型肝炎和乙型肝炎被认为是胆管癌的危险因素，尤其是肝内疾病。在西方国家，丙型肝炎和乙型肝炎在肿瘤发展中的作用不同，在西方国家，丙型肝炎更为普遍，而在亚洲国家，乙型肝炎是地方性的 [6] 。在美国和欧洲 [7] [8] [9] [10] 的研究中，显示丙型肝炎是胆管癌的一个危险因素，与肝内胆管癌的相关性最强。韩国和中国 [11] [12] [13] 的研究更一致地显示乙肝是肝内胆管癌的危险因素；日本的一项研究证实了西方国家的研究结果，即丙型肝炎暴露与肝内胆管癌的关联比乙肝暴露更强 [14] 。几乎所有这些研究都确定了与不同原因的肝硬化的关联。原发性硬化性胆管炎(以慢性炎症伴肝损伤和可能的祖细胞增殖为特征)与胆管癌(尤其是肝门周围疾病)之间有明确的联系。胆管癌患者的终生发病率在5%~10%之间 [15] [16] [17] [18] ，这是由于肝胆管腺瘤和华支睾吸虫的高发病率，这些都是胆管癌的危险因素 [19] [20] 。美国和丹麦研究的荟萃分析 [21] 确定肝内胆管癌与糖尿病的相关性为1.89 (95% CI 1.74~1.07)，肥胖的相关性为1.56 (1.26~1.94)。虽然肥胖是胆管癌发展的生物学上可信的危险因素，但目前可获得的数据太少，无法明确建立两者之间的联系 [22] 。

3. 肝内胆管癌治疗方式

1) 全身治疗；2) 临床试验；或3) 考虑局部治疗(RT或动脉定向治疗)；或者最好的支持性护理。此外，对于无法切除的疾病患者，联合氟嘧啶放射治疗也可作为一种选择。对于转移性肝内CCA患者，系统治疗或临床试验是首选方案。见本讨论中关于晚期胆道癌的化疗、靶向治疗和放射治疗部分。

3.1. 化疗

化疗简便易行，在胆管癌的综合治疗中占据着重要的地位，然而细胞内药物靶点效应机制的改变及无法达到有效的药物浓度导致胆管癌对传统化疗的敏感性不高且常出现耐药，“度伐利尤珠单抗与吉西他滨联合顺铂方案”作为晚期肝内胆管癌的一线化疗方案。在一项双盲、安慰剂对照、3期研究中，研究者将既往未接受过治疗的不能切除或转移性胆道癌患者或复发疾病患者按1:1的比例随机分配，接受度伐单抗或安慰剂联合吉西他滨加顺铂治疗最长8个周期，然后接受度伐单抗或安慰剂单药治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性，durvalumab组中有198名患者(58.1%)死亡，安慰剂组中有226名患者(65.7%)死亡。与安慰剂相比，durvalumab的总体生存期明显更长(危险比，0.80；95%置信区间，0.66至0.97；P50.021)。中位总生存期为durvalumab组为12.8个月(95% CI，11.1至14.0)，且相比于对照组未见明显严重不良反应。由于度伐单抗为新药，相较于其他药物，对其研究仍较少，现如今缺乏大量研究证明度伐单抗远期生存率及相关药物不良反应 [23] 。美国一项基于ABC-02的回顾性研究 [24] 表明：GC组中位OS为11.7个月，PFS为8个月，而吉西他滨组中位OS为8.1个月，这提示相比于吉西他滨单药治疗晚期肝内胆管癌而已，合并用药具有显著效果。2019年，在一项针对亚洲患者的研究 [25] 当中，卡培他滨加奥沙利铂(XELOX)在胆道癌症(btc)的II期试验中显示出适度的活性和可耐受的毒性。同时，吉西他滨加奥沙利铂(GEMOX)在最近的btc II期和III期试验中一直是参考组，共114例患者随机接受GEMOX治疗，108例患者随机接受XELOX治疗。GEMOX组的中位PFS为5.3个月，XELOX组为5.8个月。GEMOX组的6个月PFS为44.5%，XELOX组为46.7%。两组6个月PFS率差异的95%置信区间为12%至16%，符合XELOX对GEMOX的非劣效性标准。两组患者的客观反应(p < 0.171)和中位总生存期(p < 0.131)无差异。最常见的3~4级不良事件是中性粒细胞减少症和血小板减少症。没有患者死于与治疗相关的原因。XELOX组就诊频率明显低于GEMOX组(p < 0.001)。吉西他滨–顺铂是目前晚期胆道癌症的标准治疗，其中位无进展生存期和总生存期分别为8.0个月和11.7个月。因此，需要能够改善生存结果的新疗法，2019年美国亚利桑那州的一项研究 [26] 去研究评估纳米颗粒白蛋白结合(nab)紫杉醇加入吉西他滨–顺铂治疗晚期胆道癌患者与无进展生存期之间的关系，结果表明与接受吉西他滨顺铂的abtc患者的历史数据相比，目前的2期临床试验达到了其主要终点，即接受吉西他滨顺铂 + nab-紫杉醇的abtc患者的PFS增加。在一项库潘尼西联合吉西他滨和顺铂治疗晚期胆道癌的2期研究 [27] 中结果表明75%患者经历了至少1次3级或更高级别的不良事件，最常见的3/4级不良事件是中性粒细胞计数减少(45.83%)、贫血(25%)、脂肪酶升高(25%)和高血压(20.8%)。20例患者有可评估PTEN状态的组织。当多种药物联用时，其更高级别不良事件的发生率较单药使用更为明显及严重。

3.2. 靶向治疗

随着精准医学和个体化治疗的深入开展#靶向治疗有望成为治疗不可切除；目前为止，研究发现的基因突变主要见于：NTRK，MSI-H/Dmmr，TMB-H，RET，FGFR2，IDH1，her2，RET等。2018年美国纽约一项研究 [28] 也证实了larorectinib在TRK融合阳性癌症患者中具有显著且持久的抗肿瘤活性，无论患者的年龄或肿瘤类型如何。缺乏DNA错配修复(dMMR)的肿瘤基因组具有高微卫星不稳定性(MSI-H)，并且含有数百到数千个编码潜在新抗原的体细胞突变。该项研究 [29] 证明了pembrolizumab抗程序性死亡-1治疗在先前治疗过的不可切除或转移性MSI-H/dMMR非结直肠癌患者中的临床益处。毒性与先前的派姆单抗单药治疗经验一致治疗相关不良事件151例(64.8%)。34例患者(14.6%)出现3~5级治疗相关不良事件。5级肺炎1例；14例患者发生了3级或4级免疫介导的不良事件，总体上是可控的，因为大多数患者的严重程度为3级。没有其他与治疗相关的致命不良事件。在一项恩替尼治疗晚期或转移性NTRK融合阳性实体瘤：三个1~2期试验的综合分析 [30] 中指出：Entrectinib在NTRK融合阳性实体瘤患者中诱导持久且具有临床意义的反应，并且耐受性良好，安全性可控。这些结果表明，对于NTRK融合阳性实体瘤患者，恩替尼是一种安全而积极的治疗选择。这些数据强调需要常规检测NTRK融合，以扩大NTRK融合阳性实体瘤患者的治疗选择，最常见的3级或4级治疗相关不良事件是体重增加(NTRK融合阳性安全人群中68例患者中有7例[10%]，总体安全可评估人群中355例患者中有18例[5%])和贫血(8例[12%]和16例[5%])。最常见的严重治疗相关不良事件是神经系统疾病(68例患者中有3例[4%]，355例患者中有10例[3%])。无治疗相关死亡发生。美国约翰霍普金斯大学一项研究 [31] 提示：8%的I至III期癌症和4%的IV期癌症是mmr缺陷。仅在美国，每年就有大约40,000例I~III期和20,000例IV期诊断。由于mmr缺乏的遗传和免疫组织化学测试已经广泛可用，这些结果将免疫，癌症遗传学和治疗方法联系在一起，可能会建立一个新的治疗标准。

3.3. 放射治疗

已经研究了各种局部区域治疗来处理ICC，包括经动脉化疗栓塞(TACE)、经动脉放射栓塞(TARE)、HAI、热消融和外照射放疗。下面将详细讨论每种模式。

3.3.1. 经动脉栓塞治疗

利用了肝脏的双重血液供应，其中肝肿瘤的几乎全部血液供应来自肝动脉系统，而肝实质的主要血液供应来自门静脉和肝动脉系统。因此，将任何特定物质输注到肿瘤的肝动脉供应中，都会导致肿瘤中明显高于正常癌组织的蓄积，从而优化抗肿瘤效果并使肝毒性和全身毒性最小化。用于治疗胆管癌的经动脉栓塞疗法包括TACE和TARE。

最近的一项2期非随机研究 [32] 报道了不可切除ICC患者的ORR。Edeline等人在法国的七个中心对初次接受治疗、不可切除的ICC超过2 cm且功能状态和肝功能正常的患者进行了MISPHEC试验(ClinicalTrials.gov标识符NT 19122053)。总共有41名患者接受了一次(65%)、两次(30%)或三次(5%)的Y90治疗，向靶肝提供的中位剂量为120 Gy，包括向肿瘤提供317 Gy，向周围实质提供87 Gy。同时给予中位数为6个周期的Gem和Cis，Y90在3个月时产生39%的ORR和98%的DCR。这些短期结果产生了14个月的中位PFS和22个月的中位OS。

3.3.2. 肝动脉灌注化疗

HAI泵化疗是一种治疗策略，包括通过外科手术将高剂量的化疗剂通过动脉循环直接递送至肝脏植入式皮下泵。与上述TACE和其他经动脉治疗的基本原理相似，HAI实现了肝脏的生理和药理隔离 [33] [34] 。最近的一项多机构分析 [35] 比较了多灶性ICC患者行HAI加FUDR与切除后的OS。HAI和之间的中位OS没有统计学显著差异切除(20.3个月对18.9个月；p = 0.32)。HAI的5年操作系统利率为12.5% (95%可信区间为7.4%~21.1%)对20.7% (95%可信区间为14.4%~29.7%)进行切除。接受HAI或切除治疗的多灶性ICC患者OS降低的危险因素包括肿瘤直径(HR，1.74；95%置信区间为1.20~2.52；p < 0.01)，le-的数量sions (HR，1.84；95%可信区间为1.39~2.44；p < 0.01)和区域结节疾病(HR，1.51；95%可信区间为1.17~1.96；p < 0.01)。这些数据强调了患者选择的重要性，并建议在患有多灶性疾病的患者中应仔细检查切除手术，因为缺乏生存优势可能会以发病率为代价。

3.3.3. 热射融

经皮热消融是一种成熟的技术，用于治疗在一定大小和数量阈值内的各种器官中的原发性和继发性肝癌。通过这种微创的图像引导技术，使用CT或超声引导将一个或多个消融探针插入肿瘤。经皮热消融是一种成熟的技术，用于治疗在一定大小和数量阈值内的各种器官中的原发性和继发性肝癌。通过这种微创的图像引导技术，使用CT或超声引导将一个或多个消融探针插入肿瘤。虽然热消融已被证明对不同器官中的各种肿瘤类型具有很高的治愈潜力，但文献对胆管癌的治疗不太可靠，因为孤立的或少灶的小尺寸ICC相对罕见。最近对917名接受RFA或MWA治疗的患者的20项研究进行的系统综述和荟萃分析报告 [36] ，1年、3年和5年的总OS率分别为82.4%、42.1%和28.5%，主要并发症发生率为5.7%。1年、3年和5年时局部肿瘤进展率的汇总时间分别为79.3%、59.5%和58.2%。每项研究中治疗的平均肿瘤大小，最大4.4厘米，肿瘤大小 > 3厘米，操作系统更短。较高数量的肿瘤、高龄和肝硬化也与较短的生存期相关。

3.4. 肝移植

在终末期肝病患者中引入肝移植(LT)作为治疗选择后，LT的主要适应症之一是不可切除的恶性肝脏和胆道肿瘤。然而，早期经验伴随着高复发率和不良结果 [37] 。在过去的几十年里，随着肝移植结果的改善，肝移植的适应证已经扩展到HCC以外，特别是在治疗神经内分泌性肝转移、肝内胆总管癌和最近的结直肠肝转移的最佳选择患者中 [38] [39] 。

4. 结论

不可切除或转移性ICC的进展，包括局部区域治疗、三联全身治疗、靶向治疗和免疫治疗，现在正被越来越多地使用，并在最佳选择的患者中产生令人鼓舞的结果。虽然目前的文献支持多模式治疗的新兴作用以及这些替代治疗方案的使用，但未来的努力仍然是开发更有效的治疗方法，旨在进一步改善ICC患者的预后。